【摘要】： 原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一種好發(fā)于成年女性的自身免疫性肝病,病因不明且發(fā)病率逐年上升。PBC患者的免疫系統(tǒng)對(duì)部分線粒體及細(xì)胞核抗原的免疫耐受遭到破壞,致使大部分患者的血清中出現(xiàn)抗線粒體抗體和抗核抗體,其中95%的患者血清中存在抗線粒體內(nèi)膜PDC-E2的自身抗體。此外,多數(shù)患者外周血存在PDC-E2自身反應(yīng)性T細(xì)胞,而正常人外周血無(wú)此類細(xì)胞。然而,什么原因?qū)е翽BC的免疫耐受平衡破壞及T細(xì)胞的免疫耐受調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生了怎樣的改變目前尚不清楚。 被自身抗原活化的T細(xì)胞通常經(jīng)由凋亡途徑被機(jī)體清除。在眾多的凋亡機(jī)制中,活化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(Activation induced cell death, AICD)是機(jī)體維持外周免疫耐受的重要機(jī)制,外周免疫系統(tǒng)通過(guò)誘導(dǎo)自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化后凋亡可有效的控制其對(duì)人體的器官、組織等造成免疫損傷,阻止自身免疫病的發(fā)生。器官特異性自身免疫病是由逃逸于外周耐受清除的自身反應(yīng)性T細(xì)胞引起的組織損傷和功能異常。PBC的病變特征即是肝內(nèi)匯管區(qū)大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),自身反應(yīng)性T細(xì)胞不斷破壞小膽管上皮細(xì)胞,導(dǎo)致膽管逐漸減少,膽汁淤積并最終引起進(jìn)行性的肝臟損傷。 研究表明在PBC匯管區(qū)浸潤(rùn)的T細(xì)胞中以CD4+T細(xì)胞居多,大約是CD8+T細(xì)胞的2.5倍,由此推斷CD4+T細(xì)胞可能在免疫炎癥中發(fā)揮重要作用。原位雜交分析發(fā)現(xiàn)PBC患者匯管區(qū)表達(dá)IFN-γmRNA的細(xì)胞明顯增加,說(shuō)明Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)在致PBC肝臟病變過(guò)程中具有重要作用。 聚肌苷酸胞苷酸(polyinosinic polycytidylic acid, polyI:C)是Toll樣受體3(TLR3)的配體,可以誘導(dǎo)I型干擾素(IFN-α)的分泌。研究表明polyI:C與自身免疫病的發(fā)生和進(jìn)展具有相關(guān)性。而IFN-α能夠刺激體內(nèi)的細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、趨化因子等,同時(shí)還可以刺激機(jī)體分泌抗核抗體、抗甲狀腺抗體、抗胰島細(xì)胞等多種自身抗體。1995年D'Amico等報(bào)道一例慢性丙肝(chronic hepatitis C, CHC)患者在接受IFN-α治療的過(guò)程中出現(xiàn)PBC樣病變,血清堿性磷酸酶水平達(dá)到正常人的3倍以上,且出現(xiàn)抗線粒體抗體,同時(shí)匯管區(qū)出現(xiàn)單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。另外,Takii等通過(guò)免疫組化研究發(fā)現(xiàn)PBC患者匯管區(qū)單個(gè)核細(xì)胞中IFN-α表達(dá)較自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)和CHC患者顯著升高。 在臨床治療方面主要依靠藥物治療緩解病人的瘙癢、骨質(zhì)疏松、門脈高壓等并發(fā)癥,但無(wú)法延長(zhǎng)患者的生存年限,更不可能從根本上治愈該病。因此有必要從免疫耐受的角度出發(fā),尋找更為有效的治療手段,從而在根本上治療PBC。 基于以上研究現(xiàn)狀,我們擬通過(guò)注射M2蛋白及polyI:C誘導(dǎo)建立PBC小鼠模型,并在此基礎(chǔ)上對(duì)其外周血、脾臟、肝組織的CD4+T細(xì)胞活化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡情況進(jìn)行分析,了解其外周免疫耐受機(jī)制,最后將PBC自身抗原M2與交聯(lián)劑ECDI及脾臟淋巴細(xì)胞共同作用,經(jīng)尾靜脈注射PBC小鼠誘導(dǎo)重建外周免疫耐受,觀察PBC小鼠的疾病進(jìn)展情況。旨在為進(jìn)一步研究PBC的免疫耐受機(jī)制及其免疫治療的探索提供思路。 第一部分M2三聯(lián)體抗原的基因工程生產(chǎn) PBC的主要自身抗原是位于線粒體內(nèi)膜的丙酮酸脫氫酶復(fù)合體(PDC)、側(cè)鏈二氧酸脫氫酶復(fù)合體(BCOADC)、2-氧戊二酸脫氫酶復(fù)合體(OGDC)的E2亞基。本科室將以上三種主要自身抗原免疫優(yōu)勢(shì)表位基因重組后經(jīng)克隆表達(dá)出三聯(lián)體抗原。為了建立PBC小鼠模型并進(jìn)行免疫耐受研究,我們通過(guò)大量發(fā)酵生產(chǎn)獲得該抗原。首先以IPTG在試管及燒瓶中進(jìn)行小量誘導(dǎo)表達(dá),條件成熟后進(jìn)行發(fā)酵罐大量發(fā)酵,最后以安瑪西亞蛋白純化儀純化獲得的蛋白。 結(jié)果表明,小量誘導(dǎo)時(shí)IPTG 1mg/ml誘導(dǎo)4小時(shí)蛋白表達(dá)量明顯升高。之后以3.5L發(fā)酵罐大量發(fā)酵,2.5小時(shí)后溶氧量下降,此時(shí)開始添加補(bǔ)料。我們分別以葡萄糖和甘油作為補(bǔ)料提供碳源,結(jié)果發(fā)現(xiàn)以甘油作為碳源時(shí)蛋白的表達(dá)量顯著高于葡萄糖碳源。發(fā)酵罐IPTG誘導(dǎo)6小時(shí)菌體密度最高,此后不再有明顯變化,溶氧控制在30%以上,最大轉(zhuǎn)速達(dá)到500rpm/min,pH為6.8-7.4,最終菌體密度OD600達(dá)到12.7,濕菌重約30g。經(jīng)蛋白純化儀純化后得到的蛋白濃度為1.5mg/ml。 第二部分原發(fā)性膽汁性肝硬化動(dòng)物模型的建立PBC是一種慢性遷延性疾病,病程很長(zhǎng),且患者往往伴有病毒感染等其他病變,更為重要的是病變組織局限于肝臟,很難獲得足夠的組織用于研究。因此,短期內(nèi)建立一個(gè)有效的動(dòng)物模型能夠從根本上解決以上問題。 我們分別以M2抗原50μg和polyI:C 5mg/kg、10mg/kg劑量免疫C57BL/6雌性小鼠,在不同時(shí)間段處死分離血清、肝、腎、腦、小腸、胃等組織進(jìn)行抗線粒體抗體、抗核抗體、堿性磷酸酶(AKP)、病理分析,觀察小鼠病變情況。同時(shí)對(duì)小鼠外周血細(xì)胞進(jìn)行流式分析,了解T細(xì)胞亞群的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),蛋白免疫組ANA陽(yáng)性率為30%,AMA陽(yáng)性率則高達(dá)80%,且滴度均1:100,對(duì)照組未見陽(yáng)性結(jié)果;PolyI:C免疫后,陰性對(duì)照組、5mg/kg、10mg/kg組ANA分別在第12、8、4周時(shí)陽(yáng)性率達(dá)到100%;對(duì)照組及5mg/kg組小鼠從注射第8周開始出現(xiàn)滴度1:100的ANA,10mg/kg組小鼠則從第4周開始出現(xiàn)1:100的ANA,而且polyI:C組小鼠均從注射第8周開始出現(xiàn)滴度為1:10000的高滴度ANA;血清AMA檢測(cè)發(fā)現(xiàn),對(duì)照組AMA均為陰性,5mg/kg組隨著注射時(shí)間延長(zhǎng)陽(yáng)性率逐漸增加,16周達(dá)到80%并保持不變,10mg/kg組小鼠在注射后的第4周AMA陽(yáng)性率即達(dá)到80%,但是隨著注射時(shí)間延長(zhǎng)AMA陽(yáng)性率卻出現(xiàn)下降,第12周降至20%并保持不變。AMA抗體滴度:5mg/kg組高滴度抗體的小鼠數(shù)量隨藥物注射逐漸增加,而10mg/kg組則呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。 肝組織H.E染色并對(duì)浸潤(rùn)細(xì)胞數(shù)大于50的匯管區(qū)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果以百分率表示,發(fā)現(xiàn)5mg/kg組小鼠浸潤(rùn)的匯管區(qū)數(shù)量逐漸增加至第16周,16周與20周比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而10mg/kg組第12周即達(dá)到穩(wěn)定水平,與16周和20周比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,陰性對(duì)照組小鼠肝臟匯管區(qū)均未發(fā)現(xiàn)明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。對(duì)腎臟、胃、大腦、小腸和心肌組織進(jìn)行H.E染色,顯微鏡觀察均未發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng);polyI:C組小鼠的血清ALP水平隨著藥物注射逐漸增加,5mg/kg組和10mg/kg組ALP水平均60U/L,而陰性對(duì)照組則在60U/L以下,且隨著時(shí)間的變化無(wú)明顯改變,5mg/kg組和10mg/kg組兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。M2免疫組小鼠未出現(xiàn)匯管區(qū)炎癥改變及血清AKP變化。各組小鼠的外周血CD4+、CD8+ T細(xì)胞分布比例各組之間沒有出現(xiàn)顯著差異(P0.05),同時(shí)各組內(nèi)也沒有隨著時(shí)間發(fā)生變化。 polyI:C 5mg/kg劑量注射得到的模型符合PBC實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo),具有良好的代表性,可用于后續(xù)研究。 第三部分PBC模型中細(xì)胞增殖及活化誘導(dǎo)凋亡研究體內(nèi)T細(xì)胞活化誘導(dǎo)凋亡(activation induced cell death, AICD)是清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞維持外周免疫耐受的重要機(jī)制,效應(yīng)性T細(xì)胞AICD缺陷可能會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。研究表明在PBC患者的匯管區(qū)存在著大量的Th細(xì)胞,尤以Th1細(xì)胞為主。 本部分我們以polyI:C 5mg/kg劑量注射C57小鼠重新建立PBC小鼠模型,16周后分離淋巴細(xì)胞并以磁珠純化獲得肝臟、脾臟CD4+T細(xì)胞,以M2蛋白及ConA結(jié)合anti-CD3刺激細(xì)胞增殖及活化后凋亡實(shí)驗(yàn),并對(duì)凋亡相關(guān)基因及信號(hào)蛋白FLIP、caspase-8進(jìn)行檢測(cè)。此外,為了了解M2蛋白是否對(duì)T細(xì)胞功能產(chǎn)生影響,我們按照第二部分的方法同時(shí)注射M2抗原。結(jié)果發(fā)現(xiàn):1)M2蛋白刺激后,空白對(duì)照組、PBS組、M2蛋白組之間的細(xì)胞增殖能力差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),但是PBC組小鼠細(xì)胞增殖能力與以上三組相比顯著增強(qiáng),且PBC小鼠肝內(nèi)淋巴細(xì)胞增殖能力強(qiáng)于脾淋巴細(xì)胞,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.001);2)空白組、PBS組、M2蛋白組AICD之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),但是這三組細(xì)胞的凋亡率均顯著高于PBC組的脾臟和肝臟CD4+T細(xì)胞(p0.001)。比較PBC組小鼠的肝臟和脾臟CD4+ T細(xì)胞凋亡結(jié)果表明,肝臟CD4+ T細(xì)胞的凋亡率顯著低于脾臟細(xì)胞,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.001);3)模型組小鼠肝脾淋巴細(xì)胞FasL基因的表達(dá)較對(duì)照組均明顯降低(p0.01),而兩組小鼠淋巴細(xì)胞Fas表達(dá)水平無(wú)明顯改變。TRAIL在模型組小鼠肝脾淋巴細(xì)胞中的表達(dá)也顯著低于對(duì)照組小鼠(P0.01);4)模型組caspase-8表達(dá)較對(duì)照組無(wú)明顯變化,而FLIPL表達(dá)則明顯升高,大部分在升高5倍以上,且肝臟中CD4+ T淋巴細(xì)胞FLIPL表達(dá)高于脾臟,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。 以上結(jié)果說(shuō)明,PBC組小鼠體內(nèi)存在大量自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞,且肝內(nèi)居多;CD4+T淋巴細(xì)胞的抗凋亡能力增強(qiáng)使得PBC小鼠模型淋巴細(xì)胞AICD明顯降低,最終導(dǎo)致外周免疫耐受平衡被破壞;FLIPL的表達(dá)增高可能是AICD受到抑制的重要原因并參與匯管區(qū)炎癥反應(yīng),同時(shí)FasL和TRAIL mRNA表達(dá)降低可能也起到一定的作用。 第四部分重建外周免疫耐受抑制原發(fā)性膽汁性肝硬化 原發(fā)性膽汁性肝硬化目前尚無(wú)十分有效的根治手段,只能針對(duì)患者出現(xiàn)瘙癢、骨質(zhì)疏松、高脂血癥、門脈高壓等并發(fā)癥進(jìn)行對(duì)癥治療,而對(duì)于晚期患者肝臟移植則是最佳治療措施。因此,從免疫學(xué)角度出發(fā)尋找更為有效的根治手段已經(jīng)迫在眉睫。我們將M2蛋白與新生小鼠的脾淋巴細(xì)胞及交聯(lián)劑ECDI共培養(yǎng),形成抗原負(fù)載的淋巴細(xì)胞,隨后通過(guò)尾靜脈注入小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)PBC自身抗原的免疫耐受,同時(shí)注射polyI:C誘導(dǎo)PBC病變,對(duì)照組注射與牛血清白蛋白(BSA)共培養(yǎng)的脾細(xì)胞,16周后觀察小鼠的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),分析重建PBC小鼠外周免疫耐受是否能夠有效的阻止病變產(chǎn)生或緩解病程。 結(jié)果發(fā)現(xiàn):1)AMA:免疫耐受組與BSA對(duì)照組、模型對(duì)照組相比陽(yáng)性率顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007, P=0.003);BSA對(duì)照組和模型對(duì)照組間無(wú)明顯差異(P=0.74);2)免疫耐受組、BSA對(duì)照組、模型對(duì)照組的AKP水平分別為80.5±9.8U/L、93.8±15.7U/L、92.5±17.7U/L;其中BSA組和模型組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.83),而免疫耐受組低于BSA組(P=0.0095)和模型對(duì)照組(P=0.029);3)免疫耐受組、BSA對(duì)照組、模型對(duì)照組的膽管陽(yáng)性浸潤(rùn)率分別為:42.67±12.3%、57.07±11.35%、51.53±9.96%;其中免疫耐受組陽(yáng)性浸潤(rùn)率低于模型對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039),同時(shí)顯著低于BSA對(duì)照組(P=0.0024),而且BSA對(duì)照組和模型對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.167)。 綜上,本研究以M2抗原在體外與初始狀淋巴細(xì)胞相互作用后,經(jīng)尾靜脈注射小鼠誘導(dǎo)外周免疫耐受,在一定程度上抑制了PBC小鼠的病變程度,為今后進(jìn)一步研究PBC的免疫治療提供思路。
【圖文】：

時(shí)的菌體總蛋白；b：IPTG 誘導(dǎo) 4 小時(shí)后菌體總培養(yǎng)基的確定時(shí)溶氧開始下降，表明起始培養(yǎng)基中的葡萄糖消原可用葡萄糖或甘油，但在我們的發(fā)酵過(guò)程中電達(dá)量明顯低于以甘油為碳原時(shí)（圖 2）。補(bǔ)料方又有恒速補(bǔ)料和指數(shù)補(bǔ)料兩種，我們使用蠕動(dòng)泵料尤其是糖已經(jīng)消耗完畢，所以開始補(bǔ)料速度應(yīng)之后速度降為 1.5ml/min 直到補(bǔ)料結(jié)束。

的菌體總蛋白；b：IPTG 誘導(dǎo) 4 小時(shí)后菌體總養(yǎng)基的確定時(shí)溶氧開始下降，表明起始培養(yǎng)基中的葡萄糖消原可用葡萄糖或甘油，但在我們的發(fā)酵過(guò)程中電達(dá)量明顯低于以甘油為碳原時(shí)（圖 2）。補(bǔ)料方又有恒速補(bǔ)料和指數(shù)補(bǔ)料兩種，我們使用蠕動(dòng)泵料尤其是糖已經(jīng)消耗完畢，所以開始補(bǔ)料速度應(yīng)后速度降為 1.5ml/min 直到補(bǔ)料結(jié)束。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R392

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9 徐蜀遠(yuǎn);熊去氧膽酸在肝膽疾病中的應(yīng)用（上）[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2001年

10 劉文山;環(huán)孢素A治療非血液病[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2000年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 姜小華;人源M2三聯(lián)體靶抗原的克隆表達(dá)及其在原發(fā)性膽汁性肝硬化中的應(yīng)用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2002年

2 蔣廷旺;原發(fā)性膽汁性肝硬化動(dòng)物模型的建立及其免疫耐受相關(guān)機(jī)制探討[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年

3 劉海英;原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中抗原特異性T細(xì)胞的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2005年

4 周運(yùn)恒;SOCS在原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)病機(jī)制中的作用研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年

5 唐敏;TAK1/JNK和TAK1/p38信號(hào)通路在原發(fā)性膽汁性肝硬化中的意義及姜黃對(duì)其的影響[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

6 張建;原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中CD4～+CD25～+免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2006年

7 趙素賢;原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）臨床病理特點(diǎn)及LPS在其發(fā)病中作用的研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2008年

8 趙鵬;原發(fā)性膽汁性肝硬化比較蛋白質(zhì)組學(xué)的基礎(chǔ)與臨床研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年

9 楊再興;TLR4介導(dǎo)線粒體M2蛋白致原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)病的作用機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2008年

10 潘盈;PBC小鼠模型中調(diào)節(jié)T細(xì)胞相關(guān)研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 林慧佳;原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床分析[D];浙江大學(xué);2006年

2 任慧瓊;78例原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床分析[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2005年

3 丘燦明;原發(fā)性膽汁性肝硬化7例臨床分析[D];福建醫(yī)科大學(xué);2009年

4 陳芳;48例原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床分析[D];中南大學(xué);2009年

5 劉秋香;原發(fā)性膽汁性肝硬化38例臨床分析[D];吉林大學(xué);2008年

6 柳婧美;中國(guó)人群PBC家系成員的發(fā)病情況及機(jī)制初探[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2008年

7 趙軍;PDC-E2的純化、活性鑒定及中國(guó)北方人群原發(fā)性膽汁性肝硬化HLA易感基因的初步研究[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2005年

8 季慧范;PBC患者臨床觀察及UDCA治療隨訪[D];吉林大學(xué);2006年

9 朱麗;44例原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床特征分析[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2010年

10 鄧垂文;原發(fā)性膽汁性肝硬化抗線粒體抗體陽(yáng)性與陰性患者間血清差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2012年

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本文編號(hào)：2533317