本文關鍵詞：PDTC增強腦膠質瘤U251細胞系對TMZ敏感性的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景腦膠質瘤是人類最常見的顱內原發(fā)性腫瘤,也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤患者最重要的死亡原因。盡管臨床上積極采用包括手術切除、放射和化療等的綜合治療方案,惡性膠質瘤患者的總生存率仍然很低。替莫唑胺(temozolomide,TMZ)是一種新型烷化劑,它對治療腦膠質瘤有確切的臨床療效。采用“手術+放療同步TMZ化療+輔助TMZ化療”的綜合治療策略,對患者的無進展生存期(PFS)和五年生存率有顯著的改善,但對總生存率無明顯提高。然而,很多因素影響了TMZ的臨床療效,其中腦膠質瘤耐藥現(xiàn)象的產(chǎn)生是主要原因之一。包括O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶(O-6-methylguanine DNA-methyltransferase,MGMT)的內源性和誘導性高表達等原因促進了腦膠質瘤對TMZ治療的抵抗。MGMT能專門去除TMZ添加的鳥嘌呤殘基O6位置的甲基,從而逆轉TMZ的細胞毒性效果。因此TMZ化療效果可能通過抑制MGMT的活性得到明顯的改善。NF-κB通路的異常激活促進了多種實體瘤(包括膠質母細胞瘤)的發(fā)生、進展和放療或化療抵抗密切相關。更深入的分子實驗發(fā)現(xiàn),MGMT的表達在一定程度上受NF-κB通路的調控,同時NF-κB通路本身,MGMT,以及BCL-XL、Bcl-2、Survivin等NF-κB通路的靶基因,可被放、化療刺激表達,在細胞存活、抗凋亡和抵抗治療方面發(fā)揮關鍵作用。本實驗以腦膠質瘤U251細胞系為實驗對象,利用二硫代氨基甲酸吡咯烷(ammonium pyrrolidinedithiocarbamate,PDTC),一種NF-κB特異抑制劑,單獨或與TMZ一起處理U251細胞系,觀察抑制NF-κB的功能對TMZ化療效果的改變;同時檢測TMZ處理條件下,PDTC如何改變MGMT和BCL-XL、Survivin等抗凋亡蛋白的表達水平。目的觀察NF-κB抑制劑PDTC對腦膠質瘤U251細胞生物性狀的改變;探究PDTC是否能增強U251細胞對TMZ化療的敏感性;探討PDTC改變TMZ效果可能涉及的分子機制。方法1.根據(jù)不同處理將細胞分為對照組(control)、TMZ組、PDTC組和TMZ+PDTC組,后兩組又根據(jù)PDTC濃度的改變設立不同亞組。2.細胞增殖抑制用MTT實驗檢測,細胞周期分布和細胞凋亡比例的改變應用流式細胞術檢測。3.q RT-PCR和Western blot分別檢測基因MGMT、BCL-XL和survivin的mRNA和蛋白表達改變。結果1.聯(lián)合使用PDTC時,TMZ對U251細胞的增殖抑制,凋亡誘導和周期阻滯作用顯著增強(P0.05);2.PDTC處理后MGMT、BCL-XL和survivin的mRNA和蛋白表達水平明顯下降。3.TMZ聯(lián)合PDTC組MGMT和BCL-XL的mRNA和蛋白表達水平顯著低于TMZ組(P0.05)。結論1.NF-κB抑制劑PDTC能顯著提高U251對TMZ的敏感性2.PDTC提高TMZ的化療效果的作用機制很可能與抑制DNA損傷修復基因MGMT和抗凋亡基因BCL-XL的表達相關。
【關鍵詞】：二硫代氨基甲酸吡咯烷(PDTC) 腦膠質瘤 NF-κB O~6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶(MGMT) 替莫唑胺(TMZ)
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R739.41
【目錄】：

• 縮略語表4-6
• 英文摘要6-8
• 中文摘要8-10
• 第一章 前言10-11
• 第二章 PDTC對膠質瘤U251細胞生物性狀的改變11-23
• 2.1 材料與方法11-16
• 2.2 實驗結果16-20
• 2.3 討論20-22
• 2.4 小結22-23
• 第三章 PDTC對U251細胞MGMT、BCL-XL和survivin表達的改變23-42
• 3.1 材料與方法23-37
• 3.2 實驗結果37-39
• 3.3 討論39-41
• 3.4 小結41-42
• 全文總結42-43
• 參考文獻43-46
• 文獻綜述 腦膠質瘤治療現(xiàn)狀及其藥物抵抗的產(chǎn)生機制46-58
• 參考文獻54-58
• 碩士期間主要發(fā)表論文58-59
• 致謝59-60

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本文編號：365681