本文關鍵詞：不同替莫唑胺用藥規(guī)律對膠質瘤患者遠期生存的影響:系統(tǒng)綜述和meta分析，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景：幾十年來惡性膠質瘤一直以放射治療結合諸如亞硝基脲,甲基芐肼等烷化劑的綜合治療為主。但是作為顱內(nèi)最普遍的惡性腫瘤,即使在當今高精度顱內(nèi)手術、放療等技術已日益完善成熟的情況下,膠質瘤患者遠期生存情況并不理想。替莫唑胺是一種新興口服DNA烷化劑,可以通過血腦屏障,在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)持續(xù)保持有效劑量。同時,大量臨床實驗已證實替莫唑胺能有效提高膠質瘤患者的總生存期(overall survival OS)。最初替莫唑胺被批準用于高級別膠質瘤中的治療用藥規(guī)范為150-200mg/m2/day,持續(xù)5天,每28天為一周期(即標準的5天用藥法,standard 5-day regimen)。該臨床給藥方案是基于Stevens于20世紀80年代開展的臨床預試驗關于藥物劑量濃度時間依賴規(guī)律結得出的,Newland及其同事對該替莫唑胺用藥方案開展了Ⅰ期臨床試驗。但是隨后,Brock等開展的臨床試驗結果表明,75 mg/m2/day的每日持續(xù)用藥方案同樣效果顯著,且可被大部分膠質瘤患者耐受。該研究將替莫唑胺替代用藥方案的臨床療效研究帶入了嶄新的時期。同許多其他的烷化劑效應相同,替莫唑胺主要通過在鳥嘌呤的O-6和N-7位置的甲基化作用干擾DNA合成從而對腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷效果。實驗表明,替莫唑胺引發(fā)的甲基化效應,只有9%發(fā)生在鳥嘌呤O-6位置,導致DNA錯配的發(fā)生,最終誘導了腫瘤細胞的凋亡。而大約有70%的甲基化發(fā)生在鳥嘌呤N-7位置及腺嘌呤N3位置,該類甲基化事件極易被細胞通過堿基切除修復通路消除,從而抵消掉替莫唑胺的毒性作用。綜上,鳥嘌呤O-6甲基化的水平以及堿基切除修復通路兩者共同影響著替莫唑胺對腫瘤細胞殺傷的有效性。而細胞內(nèi)對該類甲基損傷的修復作用主要是通過06鳥嘌呤甲基轉移酶(O 6-methylguanine DNA methyltransferase -MGMT)來實現(xiàn)的,因此細胞內(nèi)MGMT的水平直接影響著替莫唑胺的細胞毒性作用。細胞內(nèi)MGMT表達水平主要受到MGMT基因啟動子中CpG島的甲基化程度的調(diào)節(jié),MGMT基因啟動子區(qū)域的甲基化將抑制MGMT基因的表達,降低細胞內(nèi)MGMT蛋白水平。目前已有文獻證實MGMT基因啟動子甲基化水平同臨床烷化劑收益程度相關,尤其是替莫唑胺。而在臨床實驗方面,也已證實放療加替莫唑胺同步治療可以明顯提高新診斷膠質母細胞瘤患者的遠期生存率。該Ⅲ期臨床隨機對照試驗由歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)及加拿大國家癌癥研究所(NCIC)共同開展,對比了單獨放療(60Gy)同放療聯(lián)合替莫唑胺同步治療(75 mg/m2/day 6 weeks)外加6個周期的5天標準治療兩種治療方案。結果表明,放療聯(lián)合替莫唑胺組患者中位生存時間(14.6個月)明顯長于單獨放療組(12.1個月,p0.01)。更重要的是,實驗同時驗證了MGMT基因表觀遺傳學沉默導致的低水平MGMT同替莫唑胺療效性成正相關。在MGMT修復DNA甲基化損傷的過程中,轉移酶將目標靶位上的甲基轉移到自己的半胱氨酸活性位點,從而修復被甲基化的目標基因。但是在這個過程中,獲得甲基的MGMT同樣失去活性,不能再繼續(xù)發(fā)揮甲基轉移作用。鑒于細胞合成MGMT的能力是有限的,那么是否可以基于以上理論通過耗竭體內(nèi)有限的MGMT,來增強替莫唑胺療效以及抑制機體的耐藥性呢?結合以上理論的假設,已有多種替莫唑胺臨床給藥方案的不同臨床實驗正在開展,以驗證是否可以通過提高替莫唑胺的每周期累積用藥濃度,亦或是增加每周期用藥時間,來維持腫瘤細胞內(nèi)替莫唑胺的有效濃度,以消耗腫瘤的MGMT水平,抑制機體耐藥性、提高替莫唑胺療效,給患者帶來更理想的遠期療效。Tolcher等開展的實驗研究表明,累積周期劑量為2100mg/m2的7d on/7d off用藥方案以及21don/28d給藥規(guī)律均可以有效降低外周血中單核細胞的MGMT水平。這為通過調(diào)整用藥規(guī)律分布以提高替莫唑胺療效并抑制機體耐藥性提供了臨床依據(jù)。但MGMT在腫瘤組織中消耗及恢復的動力學原理并不明確,有研究表明,外周血中單核細胞內(nèi)MGMT水平并不能代表腫瘤細胞內(nèi)的MGMT含量,這就需要更多的臨床試驗驗證并確定,是否改變用藥規(guī)律,諸如提高單周期累計劑量,提高單周期替莫唑胺暴露時長,從遠期生存方面可以為膠質瘤患者帶來真正的臨床獲益。就目前現(xiàn)存同類研究文獻資料包含的隨機對照實驗樣本結果來看,對該假設尚存在諸多爭議和質疑。因此,本文采用meta分析方法,綜合分析了目前多種替莫唑胺給藥方案,以總生存時間(overall survival OS)以及無進展生存時間(progress-free survival PFS)為主要對比結果,通過匯總相對危險系數(shù),比對了增加周期累積劑量及傳統(tǒng)5-d標準用藥方案在提高患者遠期生存方面的優(yōu)劣性,為膠質瘤患者提高遠期生存獲益提供了循證醫(yī)學證據(jù)。目的整理收集現(xiàn)已發(fā)表的國外關于不同替莫唑胺給藥方案的臨床試驗文獻,通過Meta分析匯總數(shù)據(jù),比較提高周期累計用藥劑量及延長周期替莫唑胺暴露時間方案同傳統(tǒng)5-day標準治療方案等在膠質瘤患者遠期生存指數(shù)方面影響的不同。為臨床膠質瘤患者替莫唑胺用藥提供可信的循證醫(yī)學證據(jù)。材料和方法：本文完全按照Cochrane handbook相關生存期數(shù)據(jù)比較方法進行綜合Meta分析,并嚴格按照相關規(guī)范進行報告。我們對包含PubMed, Science Direct以及The Cochrane library數(shù)據(jù)庫進行了系統(tǒng)全面的檢索工作,按照入選標準：1.為保證數(shù)據(jù)可信度,減少發(fā)表偏倚,我們納入的文獻只包含規(guī)范的隨機對照臨床試驗(RCT),文獻語言限定為英文；2.文獻涉及病例包含病理檢查確診為惡性膠質瘤的全部患者；3.放射治療后的全部替莫唑胺不同用藥方案將被納入分析結果中。排除標準：1.所有不符合納入標準的研究內(nèi)容將被排除,只有單臂臨床分組的臨床實驗數(shù)據(jù)只統(tǒng)計歸納相關數(shù)據(jù),并未涉及HR值的匯集計算；2.沒有提供諸如病人總數(shù),中位生存時間,總生存率等必要信息的文獻；3.低文獻質量,嚴重偏倚,或病例數(shù)嚴重偏少的文獻。文獻質量評價由2名評價員單獨進行,遇有分歧時討論解決。所有偏倚分析均按照Cochrane手冊相關分析指南運用Revman v5.3軟件完成。相對危險比(Hazard ratios HRs)被用來匯總分析包含OS、PFS在內(nèi)的遠期生存參數(shù),當HR1表示單周期高累積劑量組優(yōu)于普通5d標準用藥方案。如果文獻內(nèi)HR并未給出,將依照Kaplan-Meier生存曲線分析方法計算HR以進行Meta分析匯總。進行安全性分析時,相對危險比率(Risk ratio RR)被用于匯總分析比較不同用藥規(guī)律下各種并發(fā)癥概率的高低。當存在異質性的情況下,將使用隨機效應模型,如果不存在異質性時,可以采用固定效應模型來匯總相對危險比等。本文完全按照美國國家癌癥研究所的不良事件通用術語標準(NCI-CTC)對替莫唑胺治療毒副作用的定義與分級。結果：通過系統(tǒng)規(guī)范的文獻搜索,回顧分析了10篇單臂臨床試驗的替莫唑胺用藥方案,同時納入3篇大樣本雙臂隨機對照試驗(RCT)(共1141例)進行匯總分析,提取數(shù)據(jù)利用總生存時間及無進展生存期作為主要評定結果,分析驗證了單周期提高累積劑量是否可以提高膠質瘤患者的遠期生存獲益。1.納入文獻特征：根據(jù)納入標準,我們共回顧分析了23篇關于不同替莫唑胺用藥規(guī)律的單臂臨床實驗,以及3篇大樣本隨機對照雙臂臨床試驗。在分析和總結既往替莫唑胺給藥方案的同時,對Clarke et、Brada et以及Gilbert et三篇雙臂實驗進行了數(shù)據(jù)匯總,Clarke臨床實驗中,普通累積劑量組(NCD)的給藥方案為是50mg/m2 1-28 days(累積劑量1400 mg/m2),單周期高累積劑量組(HCD)用藥規(guī)律為150 mg/m2 1-7 and 15-21 days (累積劑量2100 mg/m2)。而在Brada以及Gilbert兩個臨床實驗中,NCD組用藥方案為200 mg/m21-5 days(累積劑量1000mg/m2), HCD組用藥方案為21天用藥方案[100 mg/m21-21 days (2100 mg/m2)]盡管進行匯總分析的三篇文獻并非完全按照雙盲法進行實驗設計,但是在對于OS及PFS參數(shù)的相關偏倚分析中,并不會產(chǎn)生嚴重影響。并且納入的隨機對照試驗的實驗組及對照組在諸如性別,年齡,個體狀態(tài)等方面分布平衡。2. Meta納入分析結果2.1 OS總生存時間經(jīng)匯總按照倒方差法計算得到,三篇文獻并不存在異質性(x2=3.14,P=0.21,12=36%),直接應用固定效應模型計算得到匯總HR數(shù)據(jù)(1141 total patients; HR 1.07,95% CI 0.94-1.22, P=0.31)。從森林圖及結果來看,并沒有明確統(tǒng)計學證據(jù)表明增加單周期累積計量可以提高膠質瘤患者的總生存期。但是通過分析實驗結果發(fā)現(xiàn),三個大樣本隨機對照實驗中,往往短期內(nèi)能獲得替莫唑胺高峰值濃度的給藥方案(7日或短于7天連續(xù)每日劑量≥150 mg/m2的用藥方案)可以帶來更理想的遠期臨床獲益。為了驗證該假設,我們重新計算了Clarke組低峰值劑量比高峰值劑量方案的危險系數(shù),重新匯總得到一組新的HR數(shù)據(jù)[HR=1.10 95% CI of 0.96-1.25(P=0.17)]。但我們未得到的確切的統(tǒng)計學結果,以證實提高替莫唑胺短期用藥峰值的給藥方案具有更大的臨床療效。2.2 PFS無病進展生存期兩篇文獻提供了關于PFS的臨床數(shù)據(jù)供我們進行匯總分析。由于存在異質性,我們采用了隨機效應模型匯總HR值,得到結果(總計1056病例數(shù),HR=1.08,95%CI0.69-1.69,P=0.31),低累積劑量組同高累積劑量組之間在無病進展生存期方面并不存在統(tǒng)計學差異。2.3毒副作用關于副作用的數(shù)據(jù)直接從3篇RCT文獻中獲得,分析表明諸如貧血、白細胞減少癥等化療藥物相關血液毒副作用是替莫唑胺主要毒副作用。我們匯總三篇RCT中各毒副作用數(shù)據(jù)得到以下結論,除淋巴細胞減少癥之外(RR 1.53, 95%CI [0.81,2.89], P=0.009),高累積劑量組同普通累及劑量組并不存在明顯統(tǒng)計學差異。其他諸如疲勞,嘔吐等非血液相關毒副作用同樣不存在明確差異。結合匯總數(shù)據(jù)表明,增加替莫唑胺單周期累積用藥劑量將明顯提高患者罹患白細胞減少癥的概率。3 局限性我們文章存在以下局限性,首先,Clarke的高累積劑量組用藥方案及普通累積劑量用藥組方案同其他兩個隨機對照中的用藥方案雖然在累積劑量水平相同,但是并不完全一致,這可能為實驗結果的準確性帶來一定的干擾。其次,三篇RCT均未給出不同給藥方案下體內(nèi)MGMT消耗水平的數(shù)據(jù),我們無從驗證遠期生存獲益是否得益于特定給藥方案對MGMT水平的影響。總結：該系統(tǒng)性回顧及Meta分析,總結歸納了歷年關于膠質瘤替莫唑胺不同給藥方案,并結合分析結果,利用Meta統(tǒng)計學方法驗證了增加累積周期用藥劑量并不優(yōu)于類似標準五天用藥方案的普通累積劑量方案,反而有增加白細胞減少癥發(fā)生的風險。同時,我們結合相關數(shù)據(jù)分析認為,合理的增加短期內(nèi)替莫唑胺用藥峰值濃度,可以提高患者的遠期生存獲益。但由于實驗數(shù)據(jù)有限,只有三篇大樣本隨機對照試驗用以匯總數(shù)據(jù)驗證該假設,所以,未來關于替莫唑胺用藥規(guī)律探討的臨床實驗,應該將用藥方案朝著在保證安全性的前提下提高用藥峰值濃度進行調(diào)整。期望未來能有更多高質量隨機對照實驗的開展以驗證我們的結論。
【關鍵詞】：膠質瘤 替莫唑胺 給藥方案 Meta
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R739.4
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-20
• 前言20-23
• 第一部分 文獻回顧23-34
• 1. 人腦膠質瘤治療現(xiàn)狀及最新進展23-27
• 2. 替莫唑胺耐藥機制與MGMT27-30
• 3. 治療膠質瘤替莫唑胺的不同用藥方案30-33
• 4. Meta分析在醫(yī)學臨床研究中的作用33-34
• 第二部分 Meta分析34-55
• 1. 研究設計34
• 2. 資料和方法34-36
• 3. 結果36-49
• 4. 討論49-54
• 5. 結論54-55
• 全文小結55-57
• 參考文獻57-66
• 攻讀學位期間成果66-67
• 致謝67-69

【共引文獻】

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  本文關鍵詞：不同替莫唑胺用藥規(guī)律對膠質瘤患者遠期生存的影響:系統(tǒng)綜述和meta分析，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：338448