本文關(guān)鍵詞：SMCHD1基因突變及DR1甲基化與面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥臨床異質(zhì)性的關(guān)系，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景與目的面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(Facioscapulohumeral muscular dystrophy,FSHD)是呈常染色體顯性遺傳的常見肌病,以累及面部、上肢肌和肩胛帶肌的進(jìn)行性肌肉無力和萎縮為主要特征,逐漸向下進(jìn)展可累及腹肌、盆帶肌和下肢肌等。FSHD具有高度的臨床異質(zhì)性,FSHD病人一般從20歲開始有癥狀,約有20%的病人晚期需要輪椅而卻存在相同比例的無癥狀攜帶者。FSHD一般不影響預(yù)期壽命。FSHD根據(jù)不同的基因缺陷可以分為FSHD1和FSHD2。FSHD1和FSHD2臨床上無法區(qū)分,但二者都和D4Z4重復(fù)片段局部染色質(zhì)松弛和在骨骼肌中D4Z4單位內(nèi)部編碼的DUX4基因的轉(zhuǎn)錄去抑制有關(guān)。經(jīng)典型的FSHD,95%的FSHD是由4q35的D4Z4重復(fù)片段縮短為1-10個(gè)單位(正常人中為11-150)引起,這導(dǎo)致DNA的低甲基化和開放的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。FSHD2,但還有5%的FSHD是與短D4Z4片段無關(guān)的,通常由染色質(zhì)甲基化維持基因SMCHD1基因的雜合變異引起,兩種情況最終都導(dǎo)致了D4Z4片段DNA低甲基化和開放的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和D4Z4內(nèi)部編碼DUX4基因在肌細(xì)胞中的病理性轉(zhuǎn)錄。DUX4是一個(gè)胚系基因,正常在睪丸中表達(dá),但在體細(xì)胞中通常處于抑制狀態(tài),在肌細(xì)胞中錯(cuò)誤表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。SMCHD1基因(structural maintenance of chromosomes flexible hinge domain containing 1 gene,SMCHD1)屬于SMC超家族,這個(gè)超家族的蛋白參與染色體集。SMCHD1蛋白通過Cp G島甲基化修飾在X染色失活和表觀遺傳學(xué)基因沉默中有著重要作用。SMCHD1蛋白可以直接結(jié)合到D4Z4片段上,抑制DUX4基因的表達(dá)。突變型的SMCHD1結(jié)合。SMCHD1基因突變引起FSHD2的可能機(jī)制為單倍劑量不足。SMCHD1基因突變既可以獨(dú)立引起FSHD2,同時(shí)還是FSHD1疾病嚴(yán)重程度的影響因素。本研究旨在通過基因測(cè)序和甲基化程度的研究在中國(guó)人群中探討SMCHD1基因在FSHD發(fā)病中所起到的作用及其對(duì)FSHD臨床異質(zhì)性的影響。方法為了研究面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的臨床異質(zhì)性與SMCHD1基因型的關(guān)系,我們研究了37例診斷為FSHD的病例(33例FSHD1,4例FSHD1+FSHD2)采用年齡矯正的臨床嚴(yán)重程度評(píng)分(ACSS)評(píng)價(jià)FSHD患者的臨床癥狀。我們采用以下兩種技術(shù):用Sanger測(cè)序篩查SMCHD1基因編碼序列及其側(cè)翼序列,用焦磷酸測(cè)序檢測(cè)DUX4基因上游DR1區(qū)域甲基化程度。分組:根據(jù)SMHCD1基因型,分為正常對(duì)照組、FSHD1組、FSHD1+2組。結(jié)果1.發(fā)現(xiàn)兩個(gè)SMCHD1基因突變位點(diǎn)NM_015295.2:c.5308CT和NM_015295.2:c.1040+1GA。多個(gè)生物信息學(xué)軟件預(yù)測(cè)兩者均為致病性突變,后者已有文獻(xiàn)報(bào)道。在300名健康對(duì)照中未檢出NM_015295.2:c.5308CT突變。2.正常對(duì)照組(n=20)的DR1區(qū)域甲基化程度為52.42±8.105(%),FSHD1組為43.36±7.687(%),FSHD1+2組(n=4)為22.12±8.405(%)。FSHD1組的DR1區(qū)域甲基化程度顯著低于正常對(duì)照組(p=0.000480),FSHD1+2組的DR1區(qū)域甲基化程度顯著低于正常對(duì)照組(p=0.000000),FSHD1+2組的DR1區(qū)域甲基化程度顯著低于FSHD1組(p=0.000014)。3.家族型FSHD有癥狀組(n=15)的甲基化程度為40.47±6.340,無癥狀組(AS組)(n=13)45.70±5.225,兩組的甲基化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p= 0.026783)。4.FSHD1組(n=33)的年齡矯正CS評(píng)分為200.00(37.04-500.00),FSHD1+2組(n=4)的年齡矯正CS評(píng)分為241.69(75.00-375.00),兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.654)。結(jié)論1.發(fā)現(xiàn)2個(gè)SMCHD1基因突變位點(diǎn)NM_015295.2:c.5308CT和NM_015295.2:c.1040+1GA,前者未見報(bào)道。2.4q35亞端粒區(qū)D4Z4拷貝數(shù)缺失導(dǎo)致DUX4基因上游的DR1區(qū)域甲基化程度下降,且有癥狀患者顯著低于攜帶者,支持表觀遺傳效應(yīng)是FSHD發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。3.SMCHD1基因突變加重了去甲基化異常,但未直接影響臨床異質(zhì)性,FSHD1型和FSHD1+2型臨床表型不具差異性。4.DR1區(qū)域甲基化的檢測(cè)可以輔助FSHD分子診斷。
【關(guān)鍵詞】：面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 SMCHD1 甲基化
【學(xué)位授予單位】：福建醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R746.2
【目錄】：

• 英文縮略詞表4-5
• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-11
• 前言11-14
• 材料和方法14-26
• 1. 研究對(duì)象14
• 2. 主要實(shí)驗(yàn)材料、試劑及儀器14-16
• 3. 實(shí)驗(yàn)方法16-25
• 4. FSHD1和 FSHD2的分子診斷標(biāo)準(zhǔn)25
• 5. FSHD嚴(yán)重程度評(píng)分和年齡矯正臨床嚴(yán)重程度評(píng)分25
• 6. 病例分組和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析25-26
• 結(jié)果26-30
• 討論30-34
• 結(jié)論34-35
• 參考文獻(xiàn)35-37
• 綜述37-43
• 參考文獻(xiàn)41-43
• 致謝43

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中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 林曉暉;SMCHD1基因突變及DR1甲基化與面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥臨床異質(zhì)性的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

  本文關(guān)鍵詞：SMCHD1基因突變及DR1甲基化與面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥臨床異質(zhì)性的關(guān)系，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：338390