發(fā)布時(shí)間：2020-11-01 13:04

　　 研究背景:自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis,AE)是指一類由自身抗體介導(dǎo)的特殊類型的腦炎,其主要的機(jī)制是自身免疫系統(tǒng)異常導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞相關(guān)抗原的抗體生成,通過(guò)交聯(lián)內(nèi)化等方式對(duì)靶抗原進(jìn)行功能性阻斷,從而產(chǎn)生相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。AE可發(fā)生于任何年齡,多呈急性或亞急性起病,主要臨床表現(xiàn)包括精神行為異常、癲病發(fā)作、認(rèn)知障礙、意識(shí)改變、運(yùn)動(dòng)障礙和自主神經(jīng)功能障礙等�；贏E特異性抗體的致病作用,B細(xì)胞在AE的發(fā)病機(jī)理有著重要作用。利妥昔單抗等“B細(xì)胞耗竭療法”在AE患者中的成功應(yīng)用進(jìn)一步證實(shí)了B細(xì)胞在AE發(fā)病機(jī)制中的重要作用。調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(regulatory B cells,Bregs)是一種特殊類型的B細(xì)胞,可通過(guò)分泌IL-10(interleukin-10)、IL-35 以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforrming growth factor-β,TGF-β)發(fā)揮免疫抑制和調(diào)節(jié)作用。記憶B細(xì)胞(memory B cells,Bmems)對(duì)抗原具有特異性的識(shí)別能力,當(dāng)抗原二次攻擊機(jī)體時(shí),它可直接增殖、分化產(chǎn)生漿細(xì)胞,并產(chǎn)生特異性抗體;近些年來(lái)也被證實(shí)參與許多自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制。多個(gè)證據(jù)顯示B細(xì)胞與AE的發(fā)病機(jī)制密不可分。研究目的:分析包括調(diào)節(jié)性B細(xì)胞及記憶性B細(xì)胞在內(nèi)的B細(xì)胞亞型在自身免疫性腦炎患者急性期以及一線免疫治療后的外周血頻率改變,并進(jìn)一步探索其與病情嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。研究方法:研究納入了 16名急性期自身免疫性腦炎患者以及20名年齡、性別比例相近的健康志愿者作為健康對(duì)照。通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分別評(píng)估外周血B細(xì)胞(CD19~+B細(xì)胞)、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(CD19~+CD24~(hi)CD38~(hi)Bregs,CD19~+CD24~(hi)CD27~+Bregs)、記憶性B細(xì)胞(CD19~+CD27~+Bmems)的比例。并對(duì)9名抗N-甲基-天冬氨酸受體(N-methyl-aspartate receptor,NMDAR)腦炎接受一線免疫治療前后的外周血B細(xì)胞亞型比例進(jìn)行分析。研究結(jié)果:(1)與健康對(duì)照組相比,急性期AE患者的外周血CD19~+B細(xì)胞的比例顯著升高(P=0.001),CD 19~+CD24~(hi)CD3 8hiBregs占CD 19~+B細(xì)胞比例明顯降低(P0.001),CD19~+CD24~(hi)CD27~+Bregs 和 CD19~+CD27~+Bmems 的 比例無(wú)明顯差異(P1=0.064;P2=0.269)。(2)抗NMDAR腦炎患者的外周血CD19~+B細(xì)胞的比例高于其他兩種AE(P=0.007),其他B細(xì)胞亞型與抗體分類無(wú)明顯相關(guān)性。(3)一線免疫治療后抗NMDAR腦炎患者外周血CD 19~+CD24~(hi)CD38~(hi)Bregs占CD19~+B細(xì)胞比例顯著高于治療前(P=0.004),未發(fā)現(xiàn)其他B細(xì)胞亞型比例的顯著變化。(4)CD19~+B細(xì)胞的比例與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r=0.607,P=0.015),而CD19~+CD24~(hi)CD38~(hi)Bregs占CD19~+B細(xì)胞比例與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.627,P=0.011)。根據(jù)受試者工作特征曲線(ROC),定義嚴(yán)重的AE為mRS評(píng)分大于3時(shí),外周血CD19~+B細(xì)胞比例的最佳cut-off值為16.76%,敏感性為75%,特異性為 100%,曲線下面積:0.917,95%CI:0.771-1.000,P=0.015。研究結(jié)論:B淋巴細(xì)胞激活是自身免疫性腦炎發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵一環(huán)。自身免疫性腦炎患者的外周體液免疫系統(tǒng)處于異常活躍狀態(tài),體內(nèi)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的功能受損。外周血的CD19~+B細(xì)胞和CD19~+CD24~(hi)CD38~(hi)Bregs的比例可能是反映AE疾病嚴(yán)重程度和監(jiān)測(cè)抗NMDAR腦炎患者治療反應(yīng)的重要指標(biāo)。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R742.9
【部分圖文】：

圖２急性期ＡＥ組患者和ＨＣｓ外周血ＣＤ１９＋Ｂ細(xì)胞比例比較。??Ａ、Ｂ：流式細(xì)胞儀中入門的ＣＤ１９＋Ｂ細(xì)胞。??Ｃ：外周血ＣＤ１９＋Ｂ細(xì)胞比例在ＡＥ患者中顯著升高，＊＊Ｐ＜０．０１。??

ＣＤＥＣＤＣＤＥＣＤ圖４急性期ＡＥ組患者和ＨＣｓ外周血記憶Ｂ細(xì)胞比例比較。??Ａ、Ｂ：流式細(xì)胞儀中入門的ＣＤ１９＋ＣＤ２７＋Ｂｍｅｍｓ。??Ｃ：外周血ＣＤ１９＋ＣＤ２７＋Ｂｍｅｍｓ比例在ＡＥ患者和ＨＣｓ之間未見明顯差異。??

ＣＤ２７ＡＰＣ??圖３急性期ＡＥ組患者和ＨＣｓ外周血調(diào)節(jié)性Ｂ細(xì)胞比例比較。??Ａ、Ｂ：流式細(xì)胞儀中入門的ＣＤ１９＋ＣＤ２４ｈｉＣＤ３８ｈｉＢｒｅｇｓ。??Ｃ：外周血ＣＤ?１９＋ＣＤ２４ｈｌＣＤ３８ｈｉＢｒｅｇｓ比例在ＡＥ患者中顯著降低，＊＊＊?Ｐ＜０．００１。??、＋ｈｉ＋。??
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