【摘要】：研究背景與目的神經(jīng)母細胞瘤(neuroblastoma,NB)作為一種多發(fā)生在幼兒生長時期的非良性實性腫瘤,也是在兒童中最常見的顱腦外腫瘤,主要來自于機體的腎上腺髓質(zhì)部分或者來自于椎體邊上神經(jīng)節(jié)內(nèi)幼稚的胚胎細胞[1]。國內(nèi)外研究結(jié)果顯示:神經(jīng)母細胞瘤好發(fā)年齡小于5歲,并且在發(fā)病率的統(tǒng)計上,是非中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)腫瘤和白血病外最高的,其總數(shù)占了所有15歲以下患兒的非良性腫瘤的8%～l0%[2,3]。神經(jīng)母細胞瘤的原發(fā)部位最常見于腎上腺的髓質(zhì)部分,之后是頸部、盆腔、縱膈及腹膜后等部位也常有發(fā)生。無癥狀性起病是神經(jīng)母細胞瘤的特色,且癥狀沒有明顯的特異性,而在臨床表現(xiàn)方面則和腫瘤發(fā)生的局部浸潤、遠處轉(zhuǎn)移以及原發(fā)部位密切相關(guān)[4]。部分患兒由于腫瘤釋放一些活性物質(zhì)如血管活性腸肽等,可出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)癥狀。也有患兒沒有任何癥狀,僅通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。神經(jīng)母細胞瘤由于其在惡性程度的表現(xiàn)上相對較高,轉(zhuǎn)移往往可能發(fā)生在早期,并且容易轉(zhuǎn)移的位置主要包括骨髓、淋巴結(jié)、腎臟、皮膚及肝臟等組織[5]。目前神經(jīng)母細胞瘤的主要治療方式是采用相關(guān)多學(xué)科綜合診療,但是現(xiàn)階段治療的方式在中低危組神經(jīng)母細胞瘤患兒,其生存率明顯提高,而在高危組患兒,其預(yù)后仍然不佳,在臨床的治療上困難重重[61。因此,探索關(guān)于神經(jīng)母細胞瘤的細胞在發(fā)生和發(fā)展過程的新機制,并且尋找治愈神經(jīng)母細胞瘤的新方法,從而增加患兒生存率以及降低死亡率,是極為重要的。mTOR(Mammalian target of rapamycin),其信號通路在生物學(xué)方面表現(xiàn)出多種功能,屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶的一種[7]。目前已知mmTOR不單單能夠在細胞轉(zhuǎn)錄及翻譯的過程中產(chǎn)生生物學(xué)的功能,更是在各種腫瘤相關(guān)的細胞過程都接受mTOR的作用[8,9]迄今為止,多項相關(guān)的臨床方面的證據(jù)和實驗數(shù)據(jù)結(jié)果提示著異常激活的mTOR信號通路,其在神經(jīng)母細胞瘤的發(fā)生發(fā)展中有著極其重要的影響。雷帕霉素(Rapamycin),是自在上世紀后期,科研工作者從分離的細菌中得到該種抗生素,其本質(zhì)屬于大環(huán)內(nèi)酯類,屬于mTOR特異性抑制劑的一種[10]。至今為止,該抗生素廣泛應(yīng)用于包括在腎移植以及各種藥物相關(guān)洗脫支架等臨床治療,其已經(jīng)擁有了權(quán)威的美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的準許。它的相關(guān)機能是能與他克莫司結(jié)合蛋白(FKBP)逐步影響而互相結(jié)合,并且通過抑制mTOR的生物學(xué)作用,從而致使S6K1以及eIF-4E在相關(guān)磷酸化活化進程受到阻斷,同時也起到一定的扼制效果在蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯當中,以達到在抑制細菌、阻止腫瘤生長以及影響免疫抑制方面的結(jié)果[11]。因此,雷帕霉素及一些相關(guān)類似物,通過這種遏止mTOR的方式,從而達到拮抗腫瘤的目的,并且其作為一種新型療法已經(jīng)在多種非良性腫瘤治療中起到較好的效果。多項實驗研究都表明,雷帕霉素在對多種惡性腫瘤如胃腸道具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的腫瘤[12]、胃癌[13]、肺癌[14]及頭頸部鱗癌[15]等具有一定的抑制作用。目前亦有研究表明雷帕霉素對神經(jīng)母細胞瘤也具有一定的抑制作用[16]。然而現(xiàn)已知的雷帕霉素劑型相對單一,其只有簡單的注射粉針劑,同時存在一些不可避免的缺點,包括靶向性相對較差、毒副作用相對較大、用藥順應(yīng)性相對較差等,使其在臨床治療中不能充分利用[17]。關(guān)于合理地使用雷帕霉素治療惡性腫瘤,并能同時較低其相關(guān)副作用,已成為人們未來研究的重中之重。水凝膠體系作為相對理想的載體,其吸收水分的性能十分良好,并在吸收水分的同時能維持原有的形狀,相同地,其存在于人體組織時,大量水分被其吸收,不易使機體產(chǎn)生刺激或者造成相關(guān)免疫反應(yīng)[18]。同時因為水凝膠存在許多良好的特性,比如水分子的滲透性、生物組織相容性,使其在多個生物及醫(yī)藥相關(guān)的領(lǐng)域具有良好的研究價值,常常被用來當各種蛋白質(zhì)和其他有生物活性的相關(guān)材料的釋放類型載體[19,20]。而可注射性水凝膠體系是其中較特別的,通常不用外科手術(shù)介入,也可以達到簡便植入體內(nèi)的目的,主要過程是通過包裹活性材料的水凝膠在目標部位構(gòu)成凝膠,減緩藥物的釋放,增加藥物的代謝時長,整個療程簡便,降低了患者的損傷,減少了治病的費用[21]。同樣地,在藥效明顯加強的同時,其不良反應(yīng)相應(yīng)地減少。因此,作為新型的藥物相關(guān)輸送體系,可注射性水凝膠體系正逐漸受到更多的關(guān)注。PLGA-PEG-PLGA聚合物屬于天然的高分子聚合物,其具有許多特性包括降解性優(yōu)異、無毒無害、生物兼容性強等,并且作為活性載體,其能增加成分的穩(wěn)定性,改變用藥的方式,加快藥物的吸收,提高生物利用度,從而達到靶向治療和控制釋放的目的[22]。本論文設(shè)計的PLGA-PEG-PLGA聚合物可以充分包裹雷帕霉素,通過不斷臨床應(yīng)用中可以逐步調(diào)控釋放雷帕霉素的速率,控制濃度維持在最低和極限之間,增加其相關(guān)代謝的時長,減輕其副作用和毒性,并降低藥物使用次數(shù)。其適合范圍還包括術(shù)后腫瘤周圍的組織注射用藥,對癌細胞有著抑制其再生的作用,大大減少腫瘤復(fù)發(fā)的概率。另外,腫瘤內(nèi)注射也是可行的,可以靶向用藥,降低不良反應(yīng),從而達到控制癌癥治療的目的。本課題旨在探討雷帕霉素凝膠注射劑抑制神經(jīng)母細胞瘤細胞和動物移植瘤模型的作用。此次研究共分為三個部分:首先證實了在神經(jīng)母細胞瘤的生長及增殖過程中,雷帕霉素抑制效果顯著,其次以溫度敏感性PLGA-PEG-PLGA聚合物為基礎(chǔ),雷帕霉素為模型藥物,制備了雷帕霉素凝膠注射劑,仔細研究了該制劑的理化性質(zhì)相關(guān)表征和在體外釋放的相應(yīng)狀況,最后通過體內(nèi)實驗來證實,該種類型制劑的毒副作用少,其具有優(yōu)異的抑制腫瘤活性,屬于相對有效而安全的抗腫瘤制劑。并且此次研究還可以作為方法和依據(jù),不僅僅是在其他相關(guān)腫瘤的化療和生物治療方面,也是將來在靶向藥物的關(guān)于控釋系統(tǒng)的設(shè)計方面和理論資料方面。本研究的主要內(nèi)容及結(jié)構(gòu)如下圖:研究方法:第一部分:雷帕霉素對神經(jīng)母細胞瘤細胞生物學(xué)的影響通過不同濃度的雷帕霉素干預(yù)神經(jīng)母細胞瘤SK-N-SH和SH-SY5Y細胞,利用CCK-8試驗檢測雷帕霉素對神經(jīng)母細胞瘤SK-N-SH和SH-SY5Y細胞增殖能力的影響;使用流式細胞儀查驗雷帕霉素在腫瘤細胞周期的作用;使用電鏡觀察并分析神經(jīng)母細胞瘤形態(tài)學(xué)及細胞學(xué)上的改變;Westen Blot檢測雷帕霉素處理后SK-N-SH和SH-SY5Y細胞自噬相關(guān)蛋白的表達情況。本試驗主要的目的是明確在神經(jīng)母細胞瘤的細胞增殖過程及自噬過程中,雷帕霉素產(chǎn)生的效果及影響機制。第二部分:雷帕霉素凝膠注射劑的構(gòu)建及表征制備PLGA-PEG-PLGA雷帕霉素凝膠,充分研究并記錄了制劑制備的表征、粘度性質(zhì)和相轉(zhuǎn)變的溫度,同時使用高效率的液相色譜法測定凝膠對雷帕霉素的包封率及載藥量。第三部分:雷帕霉素凝膠注射劑對神經(jīng)母細胞瘤的影響通過培養(yǎng)神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y細胞,建立神經(jīng)母細胞瘤裸鼠移植瘤模型,予瘤內(nèi)注射雷帕霉素凝膠注射劑,之后通過觀察一系列裸鼠的行為反應(yīng)、腫瘤體積的變化、相關(guān)標本切片的病理等,來探究該種制劑在動物體內(nèi)抗腫瘤活性性能,并逐步探討藥物相關(guān)的毒副作用和體內(nèi)安全性。研究結(jié)果:1.雷帕霉素能對神經(jīng)母細胞瘤細胞系SK-N-SH和SH-SY5Y細胞的增殖過程起到相對明顯的抑制作用,這種作用存在著一定的時間濃度依賴性,并可以將細胞周期阻滯于GO/G1。電鏡可以觀察到細胞胞漿內(nèi)出現(xiàn)自噬囊泡。同時雷帕霉素能通過介導(dǎo)mTOR信號通路誘導(dǎo)SK-N-SH和SH-SY5Y細胞自噬,主要通過mTOR,Beclin-1,p62,LC3I/II多蛋白共同作用調(diào)控其自噬發(fā)生發(fā)展。2.成功構(gòu)建了負載雷帕霉素PLGA-PEG-PLGA凝膠注射劑,具有較好的載藥和釋藥特性。3.雷帕霉素凝膠注射劑可以有效提高雷帕霉素在體內(nèi)的代謝時長,具有長效抗腫瘤的功能,提高抑制腫瘤活性的效果,同時未見有明顯的臟器毒性反應(yīng),具有很好的安全性。研究結(jié)論:1.在神經(jīng)母細胞瘤的增殖過程及自噬過程中,雷帕霉素有著阻滯的效果,其機制可能與mTOR信號通路相關(guān)。2.雷帕霉素凝膠注射劑可以抑制神經(jīng)母細胞瘤的生長,且該制劑在抗腫瘤方面性能良好,毒副作用相對較小,可以作為有效而安全的抗腫瘤制劑。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R739.4
【圖文】：

（ＩＩ）邐３０ｍｉｎ之后，將凍存管置于更低溫－２０°Ｃ的冰箱中，時間為４５ｍｉｎ。逡逑（１２）邋４５ｍｉｎ后取出凍存管放置于凍存盒中，將凍存盒置于－８０°Ｃ冰箱并作錄。逡逑２．邋２．邋１．邋３細胞計數(shù)逡逑（Ｉ）邐－邋（９）同邋２．邋２＿邋１．邋１邋步驟（１）邋－邋（９）。逡逑（１０）通過酒精將計數(shù)板洗干凈，自然晾干，計數(shù)槽中放入特制的。逡逑（ＩＩ）滴入計數(shù)板內(nèi)逐滴滴入制備好的細胞懸液：利用移液槍抽吸１０邋Ｗ己釋之后的懸液，然后沿蓋片的周圍勻稱慢慢地滴入里面，要確保懸液勻滿在下，注意不能留有空白氣泡，同時也不可以讓旁邊槽中流進懸液。逡逑（１２）對四個大方格子內(nèi)的細胞數(shù)目進行計量：調(diào)節(jié)顯微鏡并用低倍鏡觀看板，伴隨著計數(shù)板的緩慢移動，可以在鏡中看見計數(shù)方格逐漸顯現(xiàn)，對位于的四個大格中細胞數(shù)目進行計數(shù)。（注意：壓線的細胞只取兩邊，即上、左或右），計數(shù)板計數(shù)區(qū)如下圖所示：逡逑Ｕ叫逡逑

邐山東大學(xué)博士學(xué)位論文邐逡逑（１２）對應(yīng)包埋塊號碼條和包埋模。逡逑（１３）固化：４５°Ｃ烘箱內(nèi)至包埋塊硬化。逡逑（１４）超薄切片：利用超薄切片機進行切片，厚度設(shè)定在５０－７０ｎｍ之間。逡逑（１５）鉛鈾雙染色：先使用２邋％醋酸雙氧鈾進行染色，時間為１０－３０ｍｉｎ；之后再逡逑使用檸檬酸鉛進行染色，時間為５－１５ｔｎｉｎ。逡逑（１６）透射電鏡的觀察：仔細觀看并詳細記錄，同時要攝取圖片，進行存檔。逡逑２．邋２．邋４．邋２透射電鏡切片制作逡逑（１）修塊：將樣品固定在樣品夾上，與砂紙呈１０－２０度夾角，慢慢摩擦修成一逡逑個四面整齊的錐臺。修塊流程示意圖如下所示：逡逑

逑細胞的活性明顯發(fā)生改變，可以發(fā)現(xiàn)，濃度升高或者時間加長都會使其增殖減慢。逡逑同樣的，我們在ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞系上也觀察到了相似的結(jié)果（圖１－３Ｂ）。在此基礎(chǔ)逡逑上，我們選擇２０邋ｕＭ雷帕霉素和處理２４ｈ作為后續(xù)實驗中藥物作用的濃度和時間。逡逑ｘ邋１００％－１逡逑汐邐＋邋１２ｈ邐＊逡逑？邋８０％－邐２４ｈ邐ｔ逡逑ｃ0邐３６ｈ邐／／逡逑＞５邋６０％－邐／／逡逑卜逡逑＾逡逑Ａ逡逑．１００％ｎ邐＊逡逑ｍ邐１２ｈ逡逑＾邋８０％－邐＋？邐２４ｈ邐Ａ逡逑ｃ／）邐＋邐３６ｈ邐／＾逡逑１邋６０％－邐ｉ／逡逑Ｓ邋４０％－邐／邋Ｊ邋Ｊ（逡逑１２00／0－逡逑＾逡逑Ｂ逡逑圖１－３邋Ａ：各個濃度雷帕霉素不同效用時長對ＳＫ－Ｎ－ＳＨ細胞的增殖阻滯率；Ｂ：各逡逑個濃度雷帕霉素不同效用時長對ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞的增殖阻滯率。獨立樣本Ｔ檢驗，逡逑ｎ＝３，邋＊，邋Ｐ＜0．０５逡逑３．邋２雷帕霉素對ＳＫ－Ｎ－ＳＨ和ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞周期影響逡逑ＦＣＭ檢測分析２０邋ｕ邋Ｍ雷帕霉素作用２４ｈ對ＳＫ－Ｎ－ＳＨ和ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞周期的后逡逑果，其結(jié)果顯示在雷帕霉素產(chǎn)生效果時，能夠令ＳＫ－Ｎ－ＳＨ停止在Ｇ０／Ｇ１期，Ｇ０／Ｇ１逡逑５１逡逑

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