【摘要】：人腦功能網(wǎng)絡存在巨大個體差異,準確獲取個體水平的大腦功能信息,是成功利用影像數(shù)據(jù)來研究大腦的神經(jīng)生物學機制的一個先決條件。靜息態(tài)功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)能夠定量分析各個腦區(qū)之間的功能連接,在神經(jīng)科學研究中得到廣泛應用和重視。但是,目前的大多數(shù)研究均是基于群組水平的分析,低估了影像研究中的個體差異,使得這些實驗結果更多的是反映腦功能網(wǎng)絡在人群中的總體趨勢,限制了臨床上個性化治療的指導意義。根據(jù)每位受試者的個體化腦影像特征研究其腦功能活動,揭示疾病患者大腦的異常腦區(qū),是功能影像技術得到廣泛的臨床應用,并真正成為精準醫(yī)學的決定因素。但是,個體水平的影像研究才剛剛起步,并沒有解決從個體水平上認識大腦認知活動這一難題。針對上述問題,本論文首先研究了腦連接網(wǎng)絡拓撲屬性與大腦體積、左右利手的關系,探測了大腦體積以及利手在個體間變異性的重要性。其次,繪制了個體水平上的腦功能圖譜,識別了個體間功能一致的腦區(qū),為在個體水平上進行腦功能分析提供了一項重要的功能定位新技術。最后,通過不同精神疾病的研究,開創(chuàng)了基于個體功能圖譜的腦連接分析方法,為探究精神疾病的異常功能位點提供了有效的影像學標記。本論文的工作主要包含以下3個部分:(1)左右利手的腦結構以及功能網(wǎng)絡拓撲的影像分析人腦是一個高效能整合信息的復雜網(wǎng)絡,而大腦體積是塑造神經(jīng)系統(tǒng)的重要因素并解釋了個體間行為和認知的變異性。我們檢測了功能連接網(wǎng)絡的效能與大腦體積大小的關系,并基于結構連接網(wǎng)絡分析了大腦左/右半球偏側化受利手的影響。我們發(fā)現(xiàn)大腦體積越小其局部效能越高,大腦體積越大其全局效能越高,表明大腦體積變化的同時會調整局部和全局效能從而達到高效地傳輸信息。另一方面,右利手的“小世界”屬性顯著的不對稱,而左利手則相對對稱,并且左利手在語言網(wǎng)絡存在非典型的連接情況,其中顳上回起著非常重要的作用。我們的發(fā)現(xiàn)從大尺度腦網(wǎng)絡的角度有助于理解與利手以及優(yōu)勢半球相關的大腦結構基礎,同時說明大腦體積以及利手是個體間變異性的影響因素。(2)基于個體分割的功能一致性腦區(qū)的功能影像分析組水平分割得到的腦區(qū)提高了信噪比,但是嚴重損害了個體間的功能差異。為了能夠更準確地進行組水平分析,在進行組分析之前就應該在個體水平上建立功能腦區(qū)的對應信息。我們提出了一種個體水平的具有高敏感的腦功能定位技術,去捕捉個體的大腦功能活動狀態(tài)。我們基于人腦連接組項目(human connectome project,HCP)的正常人的功能影像數(shù)據(jù),準確地建立了個體之間的功能同源性腦區(qū)。我們發(fā)現(xiàn),這些個性化的功能區(qū)在大小,位置和功能連接強度方面表現(xiàn)出顯著的個體間變異性,并且功能連接的個體間變異性主要受腦區(qū)位置的變異的影響。其次,利用靜息態(tài)的個體功能分區(qū)提高了任務態(tài)激活的統(tǒng)計效能。最后,相較于從群組水平的腦功能圖譜獲得的功能連接,這些個體水平上的功能同源的區(qū)域能夠捕捉受試者的個體特質,并能更好地預測流體智力(fluid intelligence,gF)。重要的是,個體功能定位能更豐富地描述大腦功能區(qū),不僅個體的功能連接,個體功能區(qū)的大小和位置也都能表征個體特質。這些結果表明,利用個體水平定位的功能區(qū)對受試者進行功能配準,對研究靜息態(tài)功能連接,任務態(tài)激活以及大腦認知行為都有極為關鍵的改善作用�？紤]人腦個體差異,是個性化醫(yī)療的一個重要基礎和前提,而這正是當前大多數(shù)基于組水平的腦功能“模板”分區(qū)的研究忽略的。因此,個體化精準定位技術提取個體本身的連接/網(wǎng)絡的影像學特征,敏感地評估受試者大腦認知-影像學特征關系,為靜息態(tài)fMRI提供了潛在的臨床應用價值。(3)個體特異性的功能連接能識別精神疾病的癥狀與類別精神分裂癥(schizophrenia,SZ)、分裂情感障礙(schizoaffective disorder,SZA)以及雙向情感障礙(bipolar disorder with psychosis,BP)等非器質性病變的精神疾病,其大腦異常更多的表現(xiàn)在功能信息的連接異常和局部結構信息的微弱變化。在對個體的腦功能網(wǎng)絡準確定位的基礎上,我們將個體水平的分割方法應用到SZ/SZA以及BP患者的靜息態(tài)影像數(shù)據(jù)上,得到每個受試者的腦功能圖譜。利用功能區(qū)之間的功能連接作為影像學特征,構建回歸預測模型去識別與臨床癥狀相關的影像學特征。我們發(fā)現(xiàn),利用個體水平的功能連接能穩(wěn)定地識別到與患者陽性(PANSS positive)、陰性(PANSS negative)以及躁狂(Mania)等核心臨床癥狀相關的特異性功能連接。重要的是,使用常規(guī)的定義功能區(qū)的方法即基于群組水平的“模板”腦區(qū)之間的功能連接并不能預測患者癥狀的嚴重程度。我們的結果揭示了基于個性化功能腦區(qū)的影像特征能敏感地識別到與特定癥狀以及特定精神疾病有關的連接。目前為止,還沒有針對精神疾病患者的個體水平上的功能連接異常的研究,此工作填補了這一空白,并為系統(tǒng)地理解精神分裂癥以及雙向情感障礙的病理生理機制提供了新的啟示。
【學位授予單位】：電子科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R741
【圖文】：

第一章 緒論著性激活的腦區(qū)被認為是與大腦當前執(zhí)行任務的活動有關的功能區(qū)。這樣不僅可以確定從事特定任務的腦區(qū)，理解特定腦區(qū)的功能，還可以探索大腦在相同任務以及不同任務下協(xié)同合作的功能網(wǎng)絡，從而更好地理解大腦在不同認知以及行為活動下的工作機制。目前，認知神經(jīng)科學家采用 fMRI 技術進行了一系列諸如感覺運動、聽覺、視覺、語言、情緒與記憶任務等大腦核心而基礎的功能研究，并取得了重要的進展（見圖 1-1）。這些研究對理解個體間實驗過程的神經(jīng)生物學基礎、驗證基于結構以及靜息態(tài)功能分析結果都具有重大意義。但是，任務態(tài)功能磁共振由于任務設計范式以及被試完成效率的不同，導致任務的相關激活腦區(qū)在個體間差異非常大，并且通常采集的任務態(tài)數(shù)據(jù)不夠長（幾分鐘），故任務態(tài)功能磁共振離穩(wěn)定可靠的功能定位還有一定的距離。

電子科技大學博士學位論文動、生理噪聲、機械噪聲、技術噪聲等信號的綜合反映。但是，更多研究態(tài)的這種自發(fā)的低頻振蕩信號是大腦靜息狀態(tài)下固有的各種認知過程的能對大腦將要運作的模式進行篩選[8]。隨著腦影像技術的發(fā)展，越來越多腦網(wǎng)絡（restingstate network, RSN）被定義[9]，即這些腦網(wǎng)絡是空間模式度分布并且 BOLD 信號高度相關的功能區(qū)的集合（圖 1-2）。它們被認為經(jīng)元群體的內在能量需求，這些神經(jīng)元群體為了完成常見的功能目的而[10]。重要的是，大量研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些靜息態(tài)功能網(wǎng)絡的改變與受試者為差異[6]，疾病狀態(tài)[11-13]以及藥物控制有關[14, 15]。因此，RSN 是研究人腦認知功能活動的關鍵功能網(wǎng)絡，為大腦的區(qū)域化了可參考的生物學指標，使得研究者以及臨床工作者可以更全面的對大進行刻畫，促進人們對大腦神經(jīng)活動機理的深入理解，從而有助于腦疾病治療。RSN 也由于其多功能、分布式、反映大腦動態(tài)活動模式[16]、重復勢成為神經(jīng)科學、精神疾病領域的一種重要研究手段。

圖 1-5 基于個體水平的全腦功能圖譜。（a）兩例受試者的腦區(qū)峰值密度圖；（b）一個腦區(qū)在 2 例受試者的分布；（c）兩例受試者的 18 個網(wǎng)絡分布1.5 精神分裂癥的磁共振研究精神分裂癥（schizophrenia, SZ）是一組病因未明的反復發(fā)作的精神障礙綜合疾病。臨床上主要表現(xiàn)為偏執(zhí)的妄想、幻覺，以及伴有感知、情感、注意、記憶和執(zhí)行控制等多方面的障礙，以精神活動的不協(xié)調或脫離現(xiàn)實為特征。目前認為多巴胺系統(tǒng)功能異常假說是精神分裂癥主要的神經(jīng)機制[41, 42]。多巴胺在精神分裂癥中發(fā)揮作用的早期證據(jù)表明，多巴胺功能亢進與精神疾病的發(fā)生或者導致緩解患者的癥狀惡化有關[43, 44]。具體表現(xiàn)為多巴胺合成增加[45, 46]、多巴胺的釋放增加[47]、多巴胺受體 D2 水平升高[48]，從而可能導致患者產(chǎn)生急性的幻覺、妄想等精神病癥狀。多巴胺在精神分裂癥中的病理作用被稱為“引發(fā)精神分裂癥之火的風-Dopamine is the wind of the psychotic fire”[49]。隨后，提出了另一個精神分裂癥病理學的主要理論：谷氨酸系統(tǒng)功能異常假說[50]。大腦中的興奮性神經(jīng)[51]

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