【摘要】：背景神經(jīng)母細(xì)胞瘤(Neuroblastoma,NB)是一種起源于原始交感神經(jīng)前體細(xì)胞的胚胎性腫瘤,是嬰幼兒期最常見的顱外實體惡性腫瘤。交感神經(jīng)系統(tǒng)的每個地方都能出現(xiàn)。至少一半的神經(jīng)母細(xì)胞瘤出現(xiàn)在腎上腺髓質(zhì),其它常出現(xiàn)在頸部、胸部、腹部及盆腔的脊柱旁交感神經(jīng)節(jié)。全世界范圍內(nèi),占兒童腫瘤相關(guān)死亡的第三大原因。中國神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病率約百萬分之7.7,占兒童腫瘤的10%。盡管治療方法取得顯著進(jìn)展,但神經(jīng)母細(xì)胞瘤的5年生存率仍低于40%,預(yù)后極差。因為經(jīng)常并發(fā)慢性健康問題,幸存者生活質(zhì)量會顯著下降,并且給患兒家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)生發(fā)展過程復(fù)雜,具體病因尚不明確,目前認(rèn)為其是遺傳因素及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。神經(jīng)母細(xì)胞瘤可分為家族型(2%)和散發(fā)型兩組。家族型神經(jīng)母細(xì)胞瘤的主要原因ALK受體酪氨酸激酶基因的功能獲得性突變的發(fā)現(xiàn),導(dǎo)致相同的體細(xì)胞突變和ALK作為一個易處理治療靶點的快速發(fā)展。神經(jīng)嵴發(fā)育的主要調(diào)整因子的失活性突變,PHOX2B,也被認(rèn)為是家族型神經(jīng)母細(xì)胞瘤的原因之一。其他高外顯率的易感等位基因也可能存在,但這些遺傳學(xué)突變總共占神經(jīng)母細(xì)胞瘤的不足10%。散發(fā)型神經(jīng)母細(xì)胞瘤具體病因仍不明確。通過對大樣本的神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例的全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-Wide Association Study,GWAS)發(fā)現(xiàn)了與該疾病相關(guān)的常見和罕見的基因多態(tài)性,使得明確神經(jīng)母細(xì)胞瘤的基因機(jī)制變得可能。既往報道,主要在白種人和非洲人群實施的全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)CASC15(6p22)、LMO1(11p15)、IL31RA(5q11.2)、DUSP12(1q23.3)、HSD17B12(11p11.2)、BARD1(2q35)、HACE1(6q16)、LIN28B(6q16)和DDX4(5q11.2)等9個基因的23個單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)與神經(jīng)母細(xì)胞瘤易感性顯著相關(guān),但針對中國漢族兒童人群的相關(guān)研究報道較少。此前研究報道中國廣東漢族兒童人群CASC15、LMO1基因單核苷酸多態(tài)性與神經(jīng)母細(xì)胞瘤易感性相關(guān),本研究我們評估中國河南漢族兒童人群CASC15、LMO1基因單核苷酸多態(tài)性位點的改變與神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系,并與廣東漢族兒童人群進(jìn)行聯(lián)合分析,評估兩個基因單核苷酸多態(tài)性與神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。目的通過對河南漢族兒童118例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者和281例健康對照的CASC15基因三個單核苷酸多態(tài)位點rs9295536、rs4712653、rs6939340、及LMO1基因四個單核苷酸多態(tài)位點rs4758051、rs10840002、rs110419、rs204938進(jìn)行分析,并與之前報道的中國廣東漢族兒童人群數(shù)據(jù)進(jìn)行聯(lián)合分析,評估CASC15、LMO1基因單核苷酸多態(tài)性位點改變與中國兩個不同地區(qū)漢族兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性,進(jìn)一步研究神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病的分子機(jī)制,期望為以后神經(jīng)母細(xì)胞瘤的早期篩查、預(yù)防、危險程度分級、新型靶向治療等方面提供理論依據(jù)。方法采集河南漢族兒童118例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的血液、石蠟病理標(biāo)本作為病例組,采集同期體檢的281例健康兒童的血液標(biāo)本作為對照組,統(tǒng)計相關(guān)臨床信息和人口學(xué)數(shù)據(jù),提取DNA,采用Taq Man實時熒光定量PCR(Real-time Quantitative PCR)進(jìn)行基因分型,觀察病例組及對照組CASC15、LMO1基因共7個SNPs的等位基因及基因型分布,χ2檢驗用來評估選擇的單核苷酸多態(tài)位點是否符合Hardy-Weiberg平衡定律。雙側(cè)χ2檢驗用于比較神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例組和健康對照組的人口學(xué)變量和基因型頻率。非條件logistic回歸分析中OR(Odds ratios)值和95%置信區(qū)間(Confidence interval,CI)評估基因單核苷酸多態(tài)性位點與神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性。假陽性報道預(yù)測(FPRP)評估陽性結(jié)果的假陽性率。P0.05提示有顯著性統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果1.本研究顯示河南漢族兒童人群中所選CASC15基因三個單核苷酸多態(tài)性位點分析表明在病例組及對照組中只有rs6939340 GA(AA vs.GG:adjusted OR=0.47,95%CI=0.23-0.98,P=0.045)與降低神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān),而CASC15基因rs4712653 CT和rs9295536AC與神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病風(fēng)險無關(guān)。然而,此前研究報道廣東漢族兒童人群中CASC15基因rs6939340 GA、rs4712653 CT和rs9295536AC均與降低神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)。通過聯(lián)合兩個群體進(jìn)行共同研究發(fā)現(xiàn)CASC15基因rs6939340 GA(AG/AA vs.GG:adjusted OR=0.56,95%CI=0.44-0.72,P0.0001)、rs4712653 CT(CT/TT vs.CC:adjusted OR=0.65,95%CI=0.51-0.89,P=0.0009)和rs9295536AC(AC/CC vs.AA:adjusted OR=0.70,95%CI=0.54-0.90,P=0.0050)均與神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病風(fēng)險降低顯著相關(guān),并且發(fā)現(xiàn)攜帶1-3個保護(hù)性等位基因(rs6939340 A、rs4712653 T、rs9295536 C)的人群較未攜帶者罹患神經(jīng)母細(xì)胞瘤的風(fēng)險顯著降低(adjusted OR=0.65,95%CI=0.51-0.84,P=0.0007)。2.本研究發(fā)現(xiàn)河南漢族兒童人群中所選LMO1基因四個單核苷酸多態(tài)性位點分析表明在病例組及健康組中rs4758051 A等位基因(AA vs.GG:adjusted OR=0.28,95%CI=0.13 0.62,P=0.002;AG/AA vs.GG:adjusted OR=0.62,95%CI=0.40 0.97,P=0.035;AA vs.GG/AG:adjusted OR=0.33,95%CI=0.15 0.69,P=0.003)和rs10840002 G等位基因(AG vs.AA:adjusted OR=0.67,95%CI=0.51 0.88,P=0.004;GG vs.AA:adjusted OR=0.58,95%CI=0.40 0.84,P=0.004;AG/GG vs.AA:adjusted OR=0.65,95%CI=0.50 0.83,P=0.001)與降低神經(jīng)母細(xì)胞瘤易感性顯著相關(guān),而LMO1 rs110419 AG、rs204938 AG與神經(jīng)母細(xì)胞瘤易感性無關(guān)。此前針對廣東漢族兒童人群研究報道只有LMO1 rs110419 G等位基因與較低的神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān),而LMO1 rs4758051 A、rs10840002 G、rs204938 G等位基因均與神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病風(fēng)險無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。通過聯(lián)合兩個群體人群進(jìn)行共同分析發(fā)現(xiàn),LMO1 rs4758051 A(AA vs.GG:adjusted OR=0.57,95%CI=0.39 0.84,P=0.005;AA vs.GG/AG:adjusted OR=0.59,95%CI=0.41 0.84,P=0.004)、rs110419 G(AG vs.AA:adjusted OR=0.67,95%CI=0.51 0.88,P=0.004;GG vs.AA:adjusted OR=0.58,95%CI=0.40 0.84,P=0.004;AG/GG vs.AA:adjusted OR=0.65,95%CI=0.50 0.83,P=0.001)、rs10840002 G(GG vs.AA:adjusted OR=0.66,95%CI=0.46 0.95,P=0.026;GGvs.AG/AA:adjusted OR=0.68,95%CI=0.49 0.94,P=0.020)等位基因均與較低的神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān),LMO1 rs204938 G等位基因與神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病風(fēng)險無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論1.CASC15基因rs6939340 GA、rs4712653 CT和rs9295536AC位點的多態(tài)性改變可能與中國漢族兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤遺傳易感性相關(guān)。2.LMO1基因rs110419 AG、rs4758051 GA、rs10840002 AG位點的多態(tài)性改變可能與中國漢族兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤遺傳易感性相關(guān)。3.本研究是首次對中國兩個不同地域人群進(jìn)行CASC15和LMO1基因多態(tài)位點分析,此結(jié)果仍有待于更大樣本、多中心、不同種族人群的前瞻性病例對照研究來進(jìn)行驗證。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R739.4
【圖文】：

TCTTACCATGGATAGATAGATATGTGTrs4712653 CAATATCTTTGCAGGATATTTTCTT(C/T)TGGTCTTGATTTCTATAGATGAGTrs9295536 CAAATGAATCCTTTCCATTGACTTT(A/C)AACTTGAATACAGCTCTCCCATCTTaqMan探針法原理如圖1所示：針對待檢測的SNP位點處于的核苷酸兩條 PCR 引物和兩條寡核苷酸探針，探針兩段分別標(biāo)記熒光淬滅基團(tuán)告基團(tuán)。模板 DNA 與探針結(jié)合位置把待檢測的 SNP 位點覆蓋。兩條探針序列，在 SNP 位點位置的堿基是不同的，其它序列都是相同的。整，熒光淬滅基團(tuán)可吸收熒光報告基團(tuán)發(fā)射的熒光信號，對其進(jìn)行實CR 擴(kuò)增，該探針和模板之間出現(xiàn)退火反應(yīng)，然后與探針 5’端相連的熒 Taq 酶切下，游離的熒光報告基團(tuán)發(fā)射出熒光信號，PCR 產(chǎn)物形成和累積兩者同步進(jìn)行。依據(jù)不同的熒光顏色，系統(tǒng)識別出待檢測 SNP 位是純合突變型、純合野生型或者雜合型。

圖 2.6.3 質(zhì)量控制為控制基因分型質(zhì)量，在 384 孔板各個檢測單元中隨機(jī)設(shè) 4 個陽性對照 個陰性對照，加入重復(fù)的 DNA 樣本為陽性對照，加入等量的雙蒸水為陰性。在圖像橫軸及縱軸上，各個 SNP 的信號強度均應(yīng)形成三個明顯的簇。分合率達(dá)到 100%，各個 SNP 分型成功率達(dá)到 100%。.7 統(tǒng)計分析.7.1 數(shù)據(jù)處理運用 SAS 軟件（Version 9.1; SAS Institute, Cary, NC, USA）對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)析，擬合優(yōu)度的χ2檢驗評估對照組選擇的單核苷酸多態(tài)位點是否符ardy-Weinberg 平衡定律。雙側(cè)χ2檢驗分析處理神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例組與健康對的人口學(xué)變量和基因型頻率。非條件 logistic 回歸分析中 OR（Odds Ratio） 95%置信區(qū)間（CI）評估 SNP 與神經(jīng)母細(xì)胞瘤易感性的關(guān)聯(lián)性。假陽性報測（FPRP）評估陽性結(jié)果的假陽性率。P< 0.05 表示差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義

綜 述4 散發(fā)型神經(jīng)母細(xì)胞瘤的遺傳易感性在家族性神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，有罕見的突變導(dǎo)致疾病的可能性很高。對于散發(fā)的 99％病例，一個常見的變異假設(shè)提出常見的種系變異影響疾病發(fā)生的可能性，每種疾病都有相對低的風(fēng)險，但大概是一致的。一項納入 720 個神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例和2128個健康對照的大樣本GWAS被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)這些多態(tài)性的一種無偏倚的方法（圖 2）[89]。隨著額外的病例樣本不斷積累，最初的 GWAS 已經(jīng)被擴(kuò)展和重復(fù)驗證，從而發(fā)現(xiàn)與高風(fēng)險和低風(fēng)險的神經(jīng)母細(xì)胞瘤易感性顯著相關(guān)DNA 等位基因，包括 CASC15，BARD1，LMO1，LIN28B，HACE1，DUSP12，DDX4 ， IL31RA ， HSD17B12 ， NEFL ， TP53 和 NBPF23 （ 表 1 ）[72,74，75,79,81,88,89,102,103,104,107]。這些易感性位點的發(fā)現(xiàn)證實了 GWAS 信號可以作為線索揭示基礎(chǔ)生物學(xué)驅(qū)動神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)病。

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1 蘇萌;兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤單中心研究[D];鄭州大學(xué);2018年

2 王瑩瑩;82例兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床特征及預(yù)后分析[D];吉林大學(xué);2018年

3 任俊麗;神經(jīng)母細(xì)胞瘤中腫瘤惡液質(zhì)及PLK1抑制劑RO3280的功能研究[D];蘇州大學(xué);2018年

4 劉爽;組蛋白去乙�；敢种苿┡帘人舅诟唢L(fēng)險神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的耐藥機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2018年

5 牟曉;單中心60例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者臨床特點、診治療效及預(yù)后影響因素分析[D];濟(jì)南大學(xué);2018年

6 邱艷麗;TIAM1在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)及分化相關(guān)機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

7 王琪;光敏劑TCMePyP的制備及對神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞殺傷作用的研究[D];貴州醫(yī)科大學(xué);2018年

8 伍繼成;ING5介導(dǎo)的SAHA的抗神經(jīng)母細(xì)胞瘤作用[D];錦州醫(yī)科大學(xué);2018年

9 王景;58例兒童縱隔神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

10 劉方杰;AC142119.1調(diào)控MYCN啟動子區(qū)組蛋白甲基化促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤增殖的機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

本文編號：2767556