【摘要】：研究背景:腦膠質(zhì)瘤(Glioma)是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤之一,侵襲性強,容易復(fù)發(fā),預(yù)后差,尤其膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma)總生存期(OS)為16-18個月,5年生存率約為5%左右,其5年病死率僅次于胰腺癌和肺癌,位列第三。腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)切除、化療和放射治療。治療選擇可能在疾病的不同階段和患者的年齡方面有所不同。影響腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的因素非常復(fù)雜,包括復(fù)雜的遺傳機制,如EGFR擴增,異檸檬酸脫氫酶1(IDH1),TP53突變和PTEN突變等。除此之外,能有效預(yù)測腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的分子生物學(xué)標(biāo)志物尚知之甚少,機制也未明。因此,為了更好提高腦膠質(zhì)瘤患者的生存期,并對患者預(yù)后進行有效預(yù)測,我們迫切需要尋找更為有效的腦膠質(zhì)瘤特異性的分子生物學(xué)標(biāo)記物,以便協(xié)助膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的診斷及其預(yù)后預(yù)測,從而提高其治療效果,并進一步探究該標(biāo)記物所參與的腦膠質(zhì)瘤瘤發(fā)生、進展及惡化的機制,以期發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤治療新靶點。自噬是指細(xì)胞之中蛋白質(zhì)和整個細(xì)胞器降解的生理過程。近年來,許多研究試圖通過在自噬途徑中進行研究來尋找新的潛在靶向治療。此外,自噬藥物可以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬死亡(II型細(xì)胞死亡)并能夠引起腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡。它可能成為新型腦膠質(zhì)瘤治療研究的替代和新興概念。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)為長度大于200個核苷酸,具有廣泛的功能活性,而不具有蛋白質(zhì)編碼能力的轉(zhuǎn)錄物。據(jù)研究表明,長鏈非編碼RNA可以通過多種不同的機制成為基因表達(dá)的新型調(diào)節(jié)因子。因此越來越多的證據(jù)表明,某些長鏈非編碼RNA與癌癥的發(fā)生和進展有關(guān),并可作為癌癥的生物學(xué)標(biāo)志物和治療靶點。足夠的證據(jù)表明,長鏈非編碼RNA介導(dǎo)自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平,以調(diào)節(jié)自噬調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。本文提出利用生物信息學(xué)方法構(gòu)建自噬相關(guān)長鏈非編碼RNA的共表達(dá)網(wǎng)絡(luò),為腦膠質(zhì)瘤的治療提供理論依據(jù)。但由于長鏈非編碼RNA的數(shù)量繁多,長鏈非編碼RNA與膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展及診斷、預(yù)后之間的關(guān)系的研究仍處于起步階段。目的:本文旨在通過生物信息學(xué)方法,篩選腦膠質(zhì)瘤特異性基因及其生物學(xué)功能,探討與自噬相關(guān)的長鏈非編碼RNA對腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的影響,通過實驗對COX10-AS1進行驗證。方法:1、從中國腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜中提取325例腦膠質(zhì)瘤患者的信息進行生物學(xué)分析,根據(jù)2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)將患者分為低級別組(WHOⅠ、Ⅱ級)和高級別組(WHOⅢ、Ⅳ級),利用中國腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜全部的mRNAseq數(shù)據(jù)集通過人類自噬數(shù)據(jù)庫獲得長鏈非編碼RNA和自噬基因,應(yīng)用Pearson相關(guān)性分析長鏈非編碼RNA和自噬相關(guān)基因之間的相關(guān)性。基于與預(yù)后相關(guān)的長鏈非編碼RNA建立預(yù)后特征,將患者分為低風(fēng)險和高風(fēng)險組。通過單變量和多變量Cox回歸分析以評估自噬相關(guān)的長鏈非編碼RNA的預(yù)后價值,通過單變量分析將P0.01的長鏈非編碼RNA包括在多變量逐步回歸Cox分析中以建立風(fēng)險評分。結(jié)果以熱圖(pheatmap)、自噬基因-長鏈非編碼RNA相互作用網(wǎng)絡(luò)圖等表示并聯(lián)合基因集富集分析。利用基因集富集分析(GSEA)用于解釋基因表達(dá)數(shù)據(jù)。2、將表達(dá)差異較為明顯且尚未被過多研究的具有診斷及預(yù)后預(yù)測特性COX10-AS1作為進一步的研究對象。收集膠質(zhì)母細(xì)胞患者的組織樣本48例,然后用實時熒光定量PCR對COX10-AS1進行定量分析,在mRNA水平檢測高級別和低級別的腦膠質(zhì)瘤組織中COX10-AS1基因的表達(dá)情況以及它們之間的相關(guān)性。結(jié)果:1、通過生物信息學(xué)方法篩選出879個長鏈非編碼RNA和216個自噬基因,并獲得了402個長鏈非編碼RNA與自噬相關(guān)的基因。本研究鑒定出10個與自噬相關(guān)的具有腦膠質(zhì)瘤預(yù)后判斷價值的長鏈非編碼RNAs(PCBP1-AS1,TP53TG1,DHRS4-AS1,ZNF674-AS1,GABPB1-AS1,DDX11-AS1,SBF2-AS1,MIR4453HG,MAPKAPK5-AS1和COX10-AS1)。其中5個與自噬相關(guān)的長鏈非編碼RNA是腦膠質(zhì)瘤不利的預(yù)后因子(TP53TG1,ZNF674-AS1,COX10-AS1,DDX11-AS1和SBF2-AS1)和5個與自噬相關(guān)的長鏈非編碼RNA被證實是腦膠質(zhì)瘤的有利預(yù)后因子(PCBP1-AS1,DHRS4-AS1,GABPB1-AS1,MAPKAPK5-AS1和MIR4453HG)。腦膠質(zhì)瘤高風(fēng)險組的總生存時間短于低風(fēng)險組[風(fēng)險比(HR)=5.307,95%CI:4.195-8.305;P0.0001]�；蚪M富集分析顯示,基因組在癌癥相關(guān)途徑中顯著富集,包括白細(xì)胞介素(IL)6/Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)3,通過核因子κB的腫瘤壞死因子α信號傳導(dǎo),IL2/STAT5信號傳導(dǎo),p53途徑和KRAS信號傳導(dǎo)途徑。癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)集用于驗證生存率,結(jié)果顯示高風(fēng)險患者的總生存率明顯低于低風(fēng)險患者(HR=1.544,95%CI:1.110-2.231;P=0.031)。2、實時熒光定量PCR實驗結(jié)果顯示,低級別(WHO I、II級)腦膠質(zhì)瘤組織中的COX10-AS1基因表達(dá)水平(1.26±0.77)顯著低于高級別(III,IV級)腦膠質(zhì)瘤組織(2.13±1.77)表達(dá)水平(t=-2.214,P=0.032)。PCR驗證結(jié)果與生物信息學(xué)析結(jié)果一致。結(jié)論:1、通過生物信息學(xué)對腦膠質(zhì)瘤相關(guān)基因的分析,發(fā)現(xiàn)TP53TG1,ZNF674-AS1,COX10-AS1,DDX11-AS1和SBF2-AS1 5個與自噬相關(guān)的長鏈非編碼RNA可能是腦膠質(zhì)瘤不利的預(yù)后因子,而PCBP1-AS1,DHRS4-AS1,GABPB1-AS1,MAPKAPK5-AS1和MIR4453HG 5個與自噬相關(guān)的長鏈非編碼RNA可能是腦膠質(zhì)瘤的有利預(yù)后因子。2、COX10-AS1基因mRNA表達(dá)水平與腦膠質(zhì)瘤病理分級密切相關(guān),病理級別越高,COX10-AS1基因mRNA水平越高。
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R739.41
【圖文】：

腦膠質(zhì)瘤特異性基因的篩選及 COX10-AS1 在 腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)研究 碩士學(xué)位論文MIR4453HG PIK3C3 0.398066735 8.70415E-14MIR4453HG PIK3R4 0.383400705 8.02469E-13MIR4453HG RAF1 0.446543819 0MIR4453HG SERPINA1 -0.316157599 7.77135E-09MIR4453HG SIRT1 0.394985589 1.40332E-13MIR4453HG ST13 0.343209924 2.04919E-10MIR4453HG TSC2 0.324952539 2.10007E-09MIR4453HG USP10 0.330643906 1.33636E-09MIR4453HG VAMP3 -0.34420749 1.80236E-10MIR4453HG WDFY3 0.321627435 2.95112E-09MIR4453HG WIPI1 -0.324415393 2.11538E-09

腦膠質(zhì)瘤特異性基因的篩選及 COX10-AS1 在 腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)研究 碩士學(xué)位論文表 2.與腦膠質(zhì)瘤中的總生存率（OS）顯著相關(guān)的 10 種與自噬相關(guān)的長鏈非編碼 RNA的詳細(xì)信息LncRNA Ensemble ID β Standard Error P HR Lower UpperPCBP1-AS1 ENSG00000179818 -0.363 0.184 0.049 0.696 0.485 0.998TP53TG1 ENSG00000182165 0.443 0.16 0.006 1.558 1.139 2.131DHRS4-AS1 ENSG00000215256 -0.253 0.099 0.01 0.776 0.639 0.942ZNF674-AS1 ENSG00000230844 0.448 0.199 0.024 1.565 1.06 2.31MAPKAPK5-AS1 ENSG00000234608 -0.64 0.245 0.009 0.527 0.326 0.852COX10-AS1 ENSG00000236088 0.829 0.194 <0.001 2.29 1.565 3.351GABPB1-AS1 ENSG00000244879 -0.403 0.154 0.009 0.668 0.494 0.904DDX11-AS1 ENSG00000245614 0.296 0.128 0.021 1.344 1.046 1.726SBF2-AS1 ENSG00000246273 0.134 0.064 0.036 1.143 1.009 1.295MIR4453HG ENSG00000268471 -0.551 0.155 <0.001 0.577 0.426 0.781

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