【摘要】：背景:神經(jīng)絲輕鏈蛋白是神經(jīng)絲的重要組成部分,其濃度可在腦脊液中測得。神經(jīng)軸突細胞膜的損傷可使軸突中的神經(jīng)絲輕鏈蛋白釋放進入腦脊液,導致腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平的升高。有研究顯示腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平的升高與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關,包括阿爾茨海默病、血管性癡呆、額顳葉癡呆和肌萎縮側索硬化等。除此之外,腦脊液中神經(jīng)絲輕鏈蛋白濃度升高亦可見于正常的老年性認知功能減退以及臨床前期的阿爾茨海默病。然而,目前關于腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平的遺傳調節(jié)因子尚不明確。因此本研究利用腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白作為生物學標記物,在包括認知功能正常老年人以及輕度認知功能障礙患者的非癡呆老年人群中進行全基因組關聯(lián)性研究,試圖在非癡呆老年人群中發(fā)現(xiàn)新的可影響腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平的遺傳變異。方法:本研究的研究對象均來自阿爾茨海默病神經(jīng)影像學研究數(shù)據(jù)庫,總共納入94名認知功能正常老年人以及169名輕度認知功能障礙患者。受試者為符合質量控制條件的非西班牙裔高加索人群。本研究采用疊加模型,以研究對象腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平為內表型,進行全基因組關聯(lián)分析。腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平與基因多態(tài)性關系的探索遵循以下標準:單核苷酸多態(tài)性和參與者的call rate值98%,最小等位基因頻率0.20,Hardy-Weinberg平衡測試P0.001。與腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平顯著相關的位點將采用多重線性模型以及混合效應模型進一步分析,研究其與阿爾茨海默病相關表型或生物學標記物之間的關系,并對不同基因型之間人群由認知功能正常進展為前驅期阿爾茨海默病的時間進行生存分析。結果:位于21號染色體ADAMTS1基因附近的兩個位點rs465401和rs460420與腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平顯著相關(p=1.59×10~(-8)),且rs465401的次要等位基因(A)與認知功能正常組較高的腦脊液總tau蛋白水平(p=0.002,β=0.440)以及較低的β淀粉樣蛋白水平(p=0.019,β=-0.312)顯著相關。該位點亦與認知功能正常組腦脊液β淀粉樣蛋白(p=0.035,β=-0.266)和總tau蛋白(p=0.003,β=0.411)的縱向變化趨勢顯著相關。此外,認知功能正常組rs465401位點AA攜帶者進展為前驅期阿爾茨海默病的風險顯著增加。結論:通過以腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平為內表型的全基因組關聯(lián)性研究,我們發(fā)現(xiàn)了ADAMTS1基因附近的rs465401和rs460420位點可顯著影響腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平。此外,rs465401不僅與腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平顯著相關,還與認知功能正常組腦脊液總tau蛋白和β淀粉樣蛋白水平存在相關性,并且可影響阿爾茨海默病進展速度。這一結果發(fā)現(xiàn)了腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白和阿爾茨海默病相關表型新的遺傳調節(jié)因子,并為未來正常老化和神經(jīng)變性病的遺傳學研究提供了新的依據(jù)。
【圖文】：

全基因組關聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)與腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白相關的位點

圖3分位數(shù)-分位數(shù)圖（Q-Qplot）
【學位授予單位】：青島大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R741

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本文編號：2680833