【摘要】：發(fā)作性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙(Paroxysmal kinesigenic dyskinesia,PKD)是一類以突然動作所誘發(fā)的運(yùn)動障礙疾病,表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的短暫的肌張力障礙、舞蹈樣動作或投擲樣動作。2011年,中國學(xué)者率先證實(shí)富脯氨酸跨膜蛋白2(Proline-rich transmembrane protein 2,PRRT2)基因是PKD的致病基因之一。目前全球范圍內(nèi)已報(bào)道的PKD病例中,有約27%-65%患者存在PRRT2基因突變,其余病例均未發(fā)現(xiàn)PRRT2基因突變,提示可能存在其他致病基因?qū)е翽KD的發(fā)生或者PKD與神經(jīng)系統(tǒng)其他發(fā)作性疾病之間可能存在一定的基因型-表型重疊性。本研究目的在于從大樣本層面分析總結(jié)中國大陸PKD病例的臨床與遺傳學(xué)特點(diǎn),尤其是對PRRT2突變陰性PKD患者的致病基因進(jìn)行探索。進(jìn)一步分析這一類人群的精神心理學(xué)與社會行為學(xué)特點(diǎn)。首先,本研究納入來自該研究中心的284名PKD患者,其中127名家族性病例來自46個PKD家系,余157名為散發(fā)性病例。PKD平均發(fā)病年齡為11.9±4.0歲。PKD最為常見的發(fā)作表現(xiàn)為動作誘發(fā)性肌張力障礙。發(fā)作期的持續(xù)時(shí)間一般不超過60秒,期間意識清楚。PKD發(fā)作頻率變異較大,自數(shù)次/天至數(shù)百次/天不等。發(fā)作間期完全正常。需服用抗癲癇藥物治療的患者總計(jì)176例(有效率=97.7%),其中118人服用卡馬西平(有效率=98.3%)。在203例先證者中共發(fā)現(xiàn)16種PRRT2基因突變,占家族性PKD的67.4%(31/46),占散發(fā)性PKD的24.2%(38/157)。其中11種為已知的PRRT2突變,分別為c.487CT,c.649delC,c.649dupC,c.573dupT,c.787CT,c.797GA,c.931CT,c.981CG,c.439GC,c.859GA和c.433delC。另5種突變?yōu)樾峦蛔?包括2個移碼突變(c.511_515delinsT,c.971_972insG)和3個錯義突變(c.761CT,c.955GT,c.959CT),這5個變異未見于千人基因組數(shù)據(jù)庫和SNP數(shù)據(jù)庫,在500名健康對照者中也未被發(fā)現(xiàn)。其次,為了探索PKD潛在的其他致病基因,我們對來自國內(nèi)多個研究中心的163例PRRT2突變陰性的PKD先證者進(jìn)行全外顯子測序和一代測序驗(yàn)證,共發(fā)現(xiàn)6種不同致病基因可能導(dǎo)致PKD表型,其中3個變異為從頭突變(de novo mutation),即KCNMA1 c.1534AG,SLC2A1 c.418GA和SCN8A c.3640GA;其余3個變異分別在3個PKD家系中共分離,即PNKD c.956dupA,KCNA1 c.765CA和DEPDC5 c.3311CT。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和評估指南,這6種基因變異被評級為“可能致病”或“致病”。最后,本研究通過使用癥狀自測量表(Symptom Check List-90-Revised,SCL-90-R),世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量量表(World Health Organization Quality of Life-100,WHOQoL-100),焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)與抑郁自評量表(Self-Rating Depression Scale,SDS),對PKD患者的精神心理癥狀及生活質(zhì)量進(jìn)行評估,探討影響患者生活質(zhì)量的相關(guān)因素。該部分研究共納入165例PKD患者,包括男性患者138例,女性患者27例,其中149例患者(90.3%)完成高中學(xué)業(yè),來自農(nóng)村地區(qū)26例(15.8%),來自城市地區(qū)139例(84.2%)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn),PKD患者在多個精神心理癥狀方面評分均顯著高于中國正常人群平均水平;而患者在生理、心理、獨(dú)立性、社會關(guān)系等方面的生存質(zhì)量則顯著低于中國正常人群平均水平。進(jìn)一步對生存質(zhì)量的相關(guān)影響因素進(jìn)行分析,我們發(fā)現(xiàn)未出現(xiàn)PKD自愈傾向(P=0.011)及抑郁癥狀評分較高(P=0.000)與患者生存質(zhì)量較低有關(guān)。綜上,PRRT2基因仍然是PKD的主要致病基因,而對于PRRT2突變陰性患者應(yīng)進(jìn)一步篩查本研究提示的另外6個基因;從頭突變可能是散發(fā)性PKD的致病原因之一。此外,進(jìn)一步規(guī)范PKD疾病診治流程,強(qiáng)化臨床醫(yī)師培訓(xùn)與社會科普宣傳,給予患者全面的社會支持,有助于PKD患者盡早確診并獲得正規(guī)有效的治療方式。
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圖1. 284例PKD患者的臨床特征Figure 1. Clinical manifestations of 284 PKD patients2. PRRT2基因檢測我們在總計(jì)203例先證者中共發(fā)現(xiàn)16種PRRT2基因突變（圖2），約占家族性病

軟件對5個新發(fā)現(xiàn)的PRRT2基因突變的致病性進(jìn)行預(yù)測分析，，其致病可能性分別為1.00，0.99，0.99，0.99和0.98。圖2. 本研究檢測到的16種PRRT2基因突變Figure 2. Sixteen PRRT2 mutations identified in the present study在203例PKD先證者中共發(fā)現(xiàn)16種PRRT2基因突變：c.649dupC (n=52), c.649delC (n=2), c.433delC(n=1), c.439G>C (n=1), c.487C>T (n=1), c.511_515delinsT (n=1), c.573dupT (n=1), c.761C>T (n=1)
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R741

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前5條

1 田沃土;王田;曹立;;發(fā)作性運(yùn)動障礙的分類及臨床診斷思路[J];中華神經(jīng)科雜志;2016年08期

2 李謹(jǐn);毛

本文編號：2662341