【摘要】：神經(jīng)精神疾病是嚴(yán)重威脅人類健康的常見復(fù)雜疾病,對此類疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)探究,有益于改善其臨床診治措施,提高患者生活質(zhì)量。隨著基因組學(xué)及相關(guān)技術(shù)的發(fā)展,通過多種不同技術(shù),已經(jīng)確定了數(shù)量眾多的可能與神經(jīng)精神疾病相關(guān)的基因、蛋白質(zhì)及其他因子。然而,如何從所積累的基因、蛋白質(zhì)分子的表達(dá)及調(diào)控等數(shù)據(jù)中確定疾病的分子機(jī)理(如通路及其之間的相互關(guān)系等),是包括神經(jīng)精神疾病研究在內(nèi),生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所面臨的一個難題。同時,由于分子間相互作用的存在,在研究中廣泛采用的以單個或少數(shù)分子為目標(biāo)的研究模式在復(fù)雜疾病機(jī)制的研究中受到越來越多的限制,我們需要從更為系統(tǒng)全面的層面探索致病機(jī)制。本論文以蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)(Protein-Protein Interaction Network,PPIN)為基礎(chǔ),利用統(tǒng)計學(xué)及圖論等數(shù)學(xué)模型,對蘊(yùn)含在疾病關(guān)聯(lián)基因集背后的通路檢測及通路之間關(guān)系的量化方法進(jìn)行深入研究,并提供完整的通路分析流程。同時,結(jié)合具體神經(jīng)精神疾病的研究水平與發(fā)展特點,對多種神經(jīng)精神疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、疾病間關(guān)系等關(guān)鍵問題,進(jìn)行了系統(tǒng)的探索。具體工作總結(jié)如下:(1)基于疾病關(guān)聯(lián)基因在PPIN中的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),我們提出了依照基因與疾病之間關(guān)聯(lián)程度對基因進(jìn)行功能權(quán)重打分的方法,并通過系統(tǒng)性的評價檢驗了該方法的有效性。隨后,將功能權(quán)重與傳統(tǒng)通路分析方法進(jìn)行整合,得到了基于功能權(quán)重的生物學(xué)通路檢測方法。對于涵括較少數(shù)量的疾病關(guān)聯(lián)基因集合,該方法通過賦予與疾病關(guān)聯(lián)程度大的基因以較大的權(quán)重,提高關(guān)鍵基因在通路檢測中的作用,進(jìn)而可以得到全面的通路分析結(jié)果,同時又可以有效排除非關(guān)鍵基因?qū)ν窓z測的干擾。我們進(jìn)一步將此方法應(yīng)用于與尼古丁依賴相關(guān)的基因集,對尼古丁依賴進(jìn)行通路檢測分析。我們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育和代謝相關(guān)通路在尼古丁依賴過程中具有重要作用。經(jīng)過比較分析,發(fā)現(xiàn)所提方法具有更好的通路檢測結(jié)果,所鑒定出的尼古丁依賴相關(guān)通路更全面準(zhǔn)確。(2)在生物系統(tǒng)中,通路是由相關(guān)基因彼此相互作用構(gòu)成的一個具有特定細(xì)胞功能的分子集合。同時,根據(jù)疾病模塊假說,疾病關(guān)聯(lián)基因在PPIN中分布相鄰,且關(guān)系緊密,可形成疾病子網(wǎng)絡(luò),而那些“孤立”存在的疾病關(guān)聯(lián)基因,有較大可能是“噪聲基因”。對于涵括較大數(shù)量的疾病關(guān)聯(lián)基因集合,通過計算通路基因在疾病子網(wǎng)絡(luò)上的分布特征,我們提出基于疾病子網(wǎng)絡(luò)的通路檢測分析方法。一方面,通過構(gòu)建疾病子網(wǎng)絡(luò),降低了噪聲基因?qū)ν窓z測的干擾;另一方面,計算通路基因在疾病子網(wǎng)絡(luò)上的分布特征,如通路基因的連通分量和平均最短距離,將通路基因間的相互作用關(guān)系整合入通路檢測過程中。利用不同數(shù)據(jù)集對所提出方法進(jìn)行驗證并與多種現(xiàn)存通路檢測分析方法進(jìn)行比較,證實該方法的分析結(jié)果可靠準(zhǔn)確。最后,將基于疾病子網(wǎng)絡(luò)的通路檢測方法,應(yīng)用于多發(fā)性硬化癥,檢測出與疾病相關(guān)的通路,其中神經(jīng)免疫、氧化應(yīng)激以及凋亡等相關(guān)通路在多發(fā)硬化癥中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。(3)生物體中,不同通路間可能存在的協(xié)同、互補(bǔ)或者替代等關(guān)系,認(rèn)識這些關(guān)系是深入理解通路與生物功能之間關(guān)系的基礎(chǔ)。檢測與疾病相關(guān)的通路只是理解疾病致病機(jī)制的第一步,而現(xiàn)有的通路分析方法通常把與疾病相關(guān)的通路當(dāng)作單獨的個體,忽略了通路之間存在的緊密互作關(guān)系。針對通路之間的復(fù)雜關(guān)系,我們提出了評估通路之間關(guān)系的方法。在PPIN中,通路基因呈現(xiàn)模塊化分布。通過計算通路對應(yīng)的模塊在PPIN中的分布距離,我們提出了定量化度量通路對之間親疏關(guān)系的方法。利用此方法,我們鑒定出KEGG通路數(shù)據(jù)庫中2,143組通路對具有顯著緊密關(guān)系,進(jìn)一步的評估證實了量化方法的可靠性。隨后,我們對帕金森癥相關(guān)通路進(jìn)行通路間關(guān)系計算,并搭建通路網(wǎng)絡(luò)�；谕肪W(wǎng)絡(luò),我們給出對于帕金森癥相關(guān)的關(guān)鍵通路,并確定出4個與帕金森癥相關(guān)的通路模塊,其中包括神經(jīng)發(fā)育通路模塊、氧化應(yīng)激通路模塊、感染疾病通路模塊以及免疫通路模塊。(4)臨床上,神經(jīng)精神疾病容易出現(xiàn)共病情況。我們對尼古丁成癮與精神分裂癥的共病機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)分析�；谕芳熬W(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果,我們構(gòu)建了尼古丁成癮-精神分裂癥相關(guān)的共病分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò),它直觀揭示出兩疾病的共病機(jī)制。同時,我們預(yù)測出11個對兩種疾病可能具有調(diào)控作用的潛在疾病風(fēng)險基因。除此之外,我們對高抑郁、低社會支持等行為學(xué)因素對卵巢癌的影響進(jìn)行通路分析。結(jié)果顯示感染事件以及免疫系統(tǒng)疾病可能是觸發(fā)抑郁等行為因素對卵巢癌影響的風(fēng)險因素,而外周炎性因子可能是關(guān)鍵的調(diào)控組分。經(jīng)過通路關(guān)系網(wǎng)絡(luò)的搭建,鑒定出3條關(guān)鍵的通路,預(yù)測出5條可能在高抑郁影響卵巢癌中發(fā)揮作用,其中neurotrophin signaling pathway是最為值得進(jìn)一步研究的通路�？傊�,由通路檢測,到通路之間關(guān)系量化,我們構(gòu)建出一個相對完善的疾病相關(guān)通路分析流程。在此基礎(chǔ)上,結(jié)合神經(jīng)精神疾病的特點,我們對多種神經(jīng)精神疾病進(jìn)行了系統(tǒng)的分析。我們的方法對理解此類疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,以及疾病間關(guān)系具有重要價值。
【圖文】：

天津醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文 第二章 基于疾病基因功能權(quán)重檢測疾病相關(guān)通路2.2 原理與方法2.2.1 基于 PPIN 對疾病基因功能權(quán)重打分(1) 疾病相關(guān)子網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建先驗知識表明與表型(或疾病)相關(guān)的基因往往彼此協(xié)調(diào)發(fā)揮生物功能。在蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)上，這些基因彼此存在緊密的互相作用關(guān)系，并呈現(xiàn)出“模塊化”的子網(wǎng)絡(luò)分布。這里，將收集到的疾病關(guān)聯(lián)基因映射到 PPIN 中，根據(jù)蛋白質(zhì)互作信息，檢測出疾病相關(guān)子網(wǎng)絡(luò) (圖 2.1)

depressionParkinson'sdisease0.031 DRD1, DRD2, SLC18A2, SLC6A3, THHuntington'sdisease0.033 BDNF, CREB1,DLG4Renin secretion 0.036 CLCA1,CREB1, PDE1C2.3.4 通路串話分析為了進(jìn)一步系統(tǒng)分析富集通路的互相作用模式，這里，對與尼古丁依賴相關(guān)疾病關(guān)聯(lián)基因集通路分析得到的 35條通路進(jìn)行串話分析。如果兩條通路共有一定比例的疾病關(guān)聯(lián)基因(NDgenes)，那么這兩條通路存在著串話關(guān)系[62]。根據(jù)方法部分描述的串話分析流程，在 35 條顯著尼古丁依賴相關(guān)通路中，有 21 條通路符合串話分析標(biāo)準(zhǔn)，即通路中包括至少 5 個疾病關(guān)聯(lián)基因，，并且任意一對通路對均包括 3 個以上的相同疾病關(guān)聯(lián)基因。基于所有通路對的杰卡德系數(shù)以及重合系數(shù)的均值，給出任意一對通路的串話得分。經(jīng)過可視化得到一個包括 21 條富集通路，66 對通路串話邊的通路串話網(wǎng)絡(luò)，圖 2.2所示。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R749;R741


本文編號：2662270