本文選題：Stra13 + DEC1��； 參考：《南京醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：帕金森病(Parkinson's disease,PD)是影響運(yùn)動(dòng)功能障礙的一種神經(jīng)退行性疾病。該病的主要病理特點(diǎn)為選擇性中腦黑質(zhì)致密部(substanbtianigrapars compacta,SNpc)多巴胺能神經(jīng)元的減少以及該區(qū)域內(nèi)路易小體的堆積。PD的病因被認(rèn)為是通過(guò)遺傳和微環(huán)境的相互聯(lián)合作用而導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的死亡。其中,微環(huán)境因素包括氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、神經(jīng)炎癥,線粒體損傷、鈣離子平衡紊亂以及神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。近年來(lái),有文獻(xiàn)報(bào)道多巴胺能神經(jīng)元的死亡與調(diào)控中腦多巴胺能神經(jīng)元再生相關(guān)的基因和信號(hào)通路網(wǎng)相關(guān)。已有研究顯示,PD與大量在中腦參與多巴胺能神經(jīng)發(fā)生發(fā)展的轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)。本課題通過(guò)在體和離體水平,應(yīng)用分子生物學(xué)方法研究轉(zhuǎn)錄因子DEC1在MPTP/MPP+所誘導(dǎo)PD模型中多巴胺能神經(jīng)元凋亡中的作用,為深入研究PD發(fā)病機(jī)制并為PD的靶向藥物研發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。人軟骨細(xì)胞差異表達(dá)蛋白(DEC1)是堿性螺旋環(huán)螺旋(basic helix-loop-helix,bHLH)超家族成員中的一員,該轉(zhuǎn)錄因子廣泛表達(dá)于正常組織,如軟骨、骨、腎、肺、心、肝、腦等。并且,DEC1可通過(guò)外界刺激(如缺氧、生長(zhǎng)因子、激素、感染等)參與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化、脂質(zhì)代謝、晝夜節(jié)律、缺氧等反應(yīng)。到目前為止,未有文獻(xiàn)報(bào)道DEC1與多巴胺能神經(jīng)的發(fā)生或發(fā)展有關(guān)。但是,有文獻(xiàn)表明DEC1分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的不同腦區(qū),該轉(zhuǎn)錄因子不僅與神經(jīng)元細(xì)胞的可塑性有關(guān),還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)分化和神經(jīng)成熟有關(guān)。我們前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DEC 1表達(dá)于中腦SNpc及腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA),并且與酪氨酸羥化酶(Tyrosine hydroxylase,TH)陽(yáng)性細(xì)胞共表達(dá)。本研究根據(jù)之前的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),發(fā)現(xiàn)在MPTP誘導(dǎo)PD模型小鼠中腦SNpc的DEC1表達(dá)較對(duì)照組小鼠明顯降低。在離體實(shí)驗(yàn)中,MPP+誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞凋亡同時(shí),DEC1表達(dá)也明顯下降,其結(jié)果與上述在體實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符合。為了進(jìn)一步研究DEC1在MPP+誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞凋亡中的作用,我們通過(guò)DEC1高表達(dá)質(zhì)粒和shDECl敲減質(zhì)粒的轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):過(guò)表達(dá)DEC1可部分取消由MPP+誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,敲減DEC1可加重由MPP+誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。同時(shí),過(guò)度表達(dá)DEC1可取消由MPP+所致cleaved caspase 3/caspase 3增加而不能取消MPP+所致Bax/Bcl-2的增加。該結(jié)果提示DEC1減輕MPP+誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞凋亡主要通過(guò)降低caspase 3活性。應(yīng)用LY294002或LiCl以抑制或激活PI3K/Akt通路,結(jié)果發(fā)現(xiàn)LY294002可加重而LiCl可取消由MPP+誘導(dǎo)的DEC1降低;過(guò)度表達(dá)DEC 1可明顯增加由MPP+所致的PI3K/Akt/GSK3β/β-catenin通路蛋白表達(dá)降低,而不影響其他Akt下游靶基因,如p-Bad/Bad,p-FoxO1/FoxO1,該結(jié)果提示MPP+所致細(xì)胞凋亡是通過(guò)下調(diào)DEC1的表達(dá)并與降低PI3K/Akt通路相關(guān)蛋白相關(guān)。隨后,本研究應(yīng)用不同年齡(四月齡和六月齡)兩種基因型(DEC1+/+、DEC1-/-)小鼠,研究DEC1基因敲除對(duì)中腦SNpc多巴胺神經(jīng)元的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),僅有年老(六月齡)小鼠DEC1基因缺失可引起其運(yùn)動(dòng)功能障礙,年輕和年老小鼠DEC1基因缺失均不能引起其學(xué)習(xí)和記憶功能障礙。在解剖學(xué)實(shí)驗(yàn)中,我們發(fā)現(xiàn)僅有年老(六月齡)小鼠DEC1基因缺失可特異性地引起SNpcTH+細(xì)胞減少和該區(qū)域的細(xì)胞凋亡。同時(shí),我們還發(fā)現(xiàn),年老(六月齡)DEC 1基因敲除小鼠中腦cleaved caspase 3/caspase 3及PI3K/Akt/GSK3β/β-catenin通路相關(guān)蛋白表達(dá)較同年齡野生型小鼠表達(dá)降低。綜合以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,成年DEC1基因缺失小鼠(6月齡),在行為學(xué)和解剖學(xué)上具有天然形成PD的傾向。這一結(jié)果從整體又應(yīng)證了 DEC1在維持多巴胺神經(jīng)元功能發(fā)揮了重要作用。本研究首次探討了轉(zhuǎn)錄因子DEC1在中腦SNpc多巴胺能神經(jīng)元凋亡中的作用及機(jī)制,為PD發(fā)病機(jī)制、以DEC1為靶標(biāo)的研究以及為PD基因基礎(chǔ)的新的動(dòng)物模型的研究提供了新線索。文章主要分為兩部分進(jìn)行研究闡述:第一部分:轉(zhuǎn)錄因子DEC1在MPTP/MPP+誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)凋亡中的作用及機(jī)制的研究第二部分:轉(zhuǎn)錄因子DEC1缺失對(duì)中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的的影響及其機(jī)制的研究第一部分:轉(zhuǎn)錄因子DEC1在MPTP/MPP+誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)凋亡中的作用及機(jī)制的研究目的:研究轉(zhuǎn)錄因子DEC1在MPTP/MPP+誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中的作用及機(jī)制。方法:本部分分為整體實(shí)驗(yàn)和離體實(shí)驗(yàn)1.整體實(shí)驗(yàn):給予C57BL/6小鼠連續(xù)皮下注射MPTP五天,制備PD亞急性模型。觀察對(duì)照組和造模組行為學(xué)改變,免疫熒光檢測(cè)小鼠中腦TH和DEC1蛋白表達(dá)。Western blot方法檢測(cè)MPTP造模后小鼠中腦TH、DEC1、DAT、凋亡相關(guān)蛋白(cleavedcaspase3,caspase3,Bax,Bcl-2)以及 PI3K/Akt 通路相關(guān)蛋白(PI3Kp11Oα、p-Akt(Ser473)/Akt、p-GSK-3β(Ser9)/GSK-3β、β-catenin)表達(dá)。2.離體實(shí)驗(yàn):以MPP+刺激SH-SY5Y細(xì)胞作為PD的細(xì)胞模型,研究DEC1在MPP+誘導(dǎo)神經(jīng)毒性中的作用及機(jī)制。1)首先觀察DEC1在MPP+誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞凋亡過(guò)程中的變化。以及與多巴胺神經(jīng)元的標(biāo)志性蛋白(TH、DAT)、凋亡相關(guān)蛋白(cleaved caspase 3,caspase 3,Bax,Bcl-2)以及PI3K/Akt通路相關(guān)蛋白之間的關(guān)系。2)通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染方法構(gòu)建高表達(dá)和低表達(dá)DEC1的SHS-Y5Y細(xì)胞,用TUNEL染色檢測(cè)過(guò)表達(dá)和敲減DEC1在MPP+誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中的影響。3)通過(guò)過(guò)表達(dá)質(zhì)粒檢測(cè)DEC1與TH、DAT以及凋亡相關(guān)蛋白的關(guān)系。4)應(yīng)用藥物(LY294002或LiC1)抑制和激活PI3K/Akt通路,檢測(cè)DEC1在MPP+誘導(dǎo)凋亡中與該通路相關(guān)性。5)通過(guò)過(guò)表達(dá)DEC1檢測(cè)該轉(zhuǎn)錄因子在MPP+誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞中對(duì)PI3K/Akt通路相關(guān)蛋白的影響,以探討其機(jī)制。結(jié)果:1.與對(duì)照組小鼠比較,MPTP造模小鼠(行為學(xué)證實(shí))中腦SNpc和VTA TH和DAT表達(dá)降低,同時(shí)DEC1表達(dá)也明顯降低;2.MPTP 造模小鼠中腦凋亡相關(guān)蛋白(cleaved capase 3/caspase 3、Bax/1Bcl-2)較生理鹽水組小鼠比例顯著增高;PI3K/Akt通路相關(guān)蛋白(PI3Kp110α、p-Akt(Ser473)/Akt、p-GSK-3β(Ser9)/GSK-3β和 β-catenin)表達(dá)水平較生理鹽水組小鼠顯著降低;3.離體實(shí)驗(yàn)中(SH-SY5Y細(xì)胞株),MPP+誘導(dǎo)細(xì)胞毒性并且抑制DEC1表達(dá),引起凋亡相關(guān)蛋白cleaved capase 3/caspase 3及Bax/Bcl-2比值增高、TH和DAT表達(dá)降低,提示MPP+誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可能與其降低DEC1有關(guān);4.過(guò)表達(dá)DEC1可取消部分由MPP+誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用,敲減DEC1促進(jìn)MPP+誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用;5.在SH-SY5Y細(xì)胞中過(guò)表達(dá)DEC1可取消一部分由MPP+誘導(dǎo)的cleaved capase 3/caspase 3的增高,但不影響由MPP+誘導(dǎo)的Bax/Bcl-2增高,同時(shí),過(guò)表達(dá)DEC1部分取消MPP+引起的TH和DAT表達(dá)的降低;6.應(yīng)用LY294002抑制PI3K/Akt通路,加重了 DEC1在MPP+誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中的表達(dá)降低。應(yīng)用LiCl激活PI3K/Akt通路,取消部分DEC1在MPP+誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中的表達(dá)降低;7.在SH-SY5Y細(xì)胞中過(guò)表達(dá)DEC1,我們發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)DEC1選擇性地部分取消了由MPP+誘導(dǎo)的PI3K/Akt/GSK3β/β-catenin通路蛋白的降低。該結(jié)果提示DEC1對(duì)多巴胺神經(jīng)元的保護(hù)作用與PI3K/Akt/GSK3β/β-catenin通路相關(guān)。結(jié)論:MPTP/MPP+下調(diào)DEC1在多巴胺能神經(jīng)凋亡中與PI3K/Akt通路相關(guān)。第二部分:轉(zhuǎn)錄因子DEC1缺失對(duì)中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的影響及其機(jī)制的研究目的:本文第一部工作結(jié)果發(fā)現(xiàn),MPTP/MPP+誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元凋亡是通過(guò)下調(diào)DEC1表達(dá)介導(dǎo)的,提示DEC1與多巴胺神經(jīng)凋亡相關(guān)。本部分研究主要利用兩種基因型(DEC1+/+、DEC1-/-)小鼠,研究并探討DEC1基因缺失對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的影響及機(jī)制。方法:1)利用不同年齡(四月齡和六月齡)的野生型(DEC1+/+)和基因敲除型(DEC1-/-)小鼠進(jìn)行行為學(xué)研究(開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、爬桿實(shí)驗(yàn)、轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)和Morris水迷宮實(shí)驗(yàn))。2)用免疫組化方法檢測(cè)四月齡和六月齡野生型(DEC1+/+)和基因敲除型(DEC1-/-)小鼠中腦黑質(zhì)區(qū)TH+細(xì)胞表達(dá)。Western blot方法檢測(cè)小鼠中腦TH和DAT蛋白表達(dá)。3)用尼氏染色方法檢測(cè)四月齡和六月齡野生型(DEC1+/+)和基因敲除型(DEC1-/-)小鼠海馬和中腦神經(jīng)元細(xì)胞變化。4)用TUNEL染色方法檢測(cè)四月齡和六月齡野生型(DEC1+/+)和基因敲除型(DEC1-/-)小鼠中腦凋亡細(xì)胞,用Western blot方法檢測(cè)小鼠中腦凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)。5)應(yīng)用Western blot方法檢測(cè)小鼠中腦PI3K/Akt通路相關(guān)蛋白(PI3Kp110α、p-Akt(Ser473)/Akt、p-GSK-3β(Ser9)/GSK-3β、β-catenin)表達(dá)。結(jié)果:1.與同齡同窩野生型(DEC1+/+)小鼠相比,六月齡基因敲除(DEC1-/-)小鼠在開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、爬桿實(shí)驗(yàn)和轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)中較同年齡的野生型(DEC1+/+)小鼠表現(xiàn)出自主運(yùn)動(dòng)能力和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力障礙;2.四月齡和六月齡同齡同窩野生型(DEC1+/+)小鼠和基因敲除(DEC1-/-)小鼠在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中,學(xué)習(xí)及記憶能力均沒(méi)有明顯差異;3.六月齡基因敲除(DEC1-/-)小鼠SNpc TH+細(xì)胞明顯少于同齡同窩野生型(DEC1+/+)小鼠。同時(shí),轉(zhuǎn)錄因子DEC1缺失選擇性引起六月齡小鼠中腦SNpc神經(jīng)元細(xì)胞缺失,而四月齡基因敲除(DEC1-/-)小鼠則無(wú)明顯變化;4.六月齡基因敲除(DEC1-/-)小鼠SNpc的細(xì)胞凋亡較同齡同窩野生型(DEC1+/+)小鼠明顯增多。同時(shí),六月齡基因敲除(DEC1-/)小鼠中腦凋亡相關(guān)蛋白caspase3和p53活性較同齡同窩野生型(DEC1+/+)小鼠明顯增加,而四月齡基因敲除(DEC1-/-)小鼠則無(wú)明顯變化。5.與同齡同窩野生型(DEC1+/+)小鼠相比,六月齡DEC1基因缺失小鼠中腦PI3K/Akt 通路相關(guān)蛋白(PI3Kp110α、p-Akt(Ser473)/Akt、p-GSK-3β(Ser9)/GSK-3β、β-catenin)明顯降低,而四月齡基因敲除(DEC1-/-)小鼠則無(wú)明顯變化。結(jié)論:DEC1缺失通過(guò)PI3K/Akt通路影響caspase 3活性,促進(jìn)小鼠中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。
[Abstract]:Parkinson ' s disease ( PD ) is a kind of neurodegenerative disease which affects motor dysfunction . The main pathological characteristics of PD are related to the reduction of dopaminergic neurons in the selective mesencephalon nigra pars compan ( SNpc ) and the accumulation of the neurons in the region . In order to further study the effect of DEC1 on the apoptosis induced by MPP + , it was found that the deletion of DEC1 gene induced by MPP + could decrease the expression of caspase 3 / caspase 3 induced by MPP + . The expression of TH , DEC1 , DAT , Bcl - 2 , caspase - 3 , caspase - 3 , caspase - 3 , Bax , Bcl - 2 , and apoptosis - related protein were detected by Western blot . The effect of DEC1 on dopaminergic neurons induced by MPP + was reduced by downregulating the expression of DEC1 . Conclusion : The effect of DEC1 on dopaminergic neurons induced by MPP + can be abolished by downregulating the expression of DEC1 . Compared with the wild type ( DEC1 - / - ) mice in the same age ( DEC1 - / - ) mice , there was no significant difference in learning and memory ability in mice with DEC1 - / - mice than that of the same age ( DEC1 - / - ) mice .
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R742.5

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本文編號(hào)：1928985