本文選題：腦卒中　切入點(diǎn)：巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究目的腦卒中是我國(guó)排名第二位的致死疾病以及最主要的致殘疾病,常常導(dǎo)致患者嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)能力缺失,生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損不僅給患者身體和精神上帶來了巨大的痛苦,也給家庭其他成員以及社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在我國(guó),急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)約占全部腦卒中的80%。深入的了解AIS的發(fā)病機(jī)制、AIS后的病理生理過程,有助于找到AIS新的治療靶點(diǎn)以及制定新的治療策略。AIS的發(fā)病機(jī)制及AIS發(fā)生后的病理生理過程十分復(fù)雜。包括趨化因子在內(nèi)的眾多細(xì)胞因子在AIS發(fā)生、發(fā)展及恢復(fù)過程中都發(fā)揮了重要的作用。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor, MIF)是進(jìn)化過程中的一個(gè)保守蛋白質(zhì),分子量約12kDa。MIF不僅是先天免疫的重要調(diào)節(jié)因子,還參與了多種炎性疾病的病理生理過程。近年來,MIF在AIS中扮演的角色逐漸引起了人們的關(guān)注。然而,MIF在AIS中到底是起保護(hù)作用還是損傷作用還有爭(zhēng)論。MIF與AIS患者臨床特征的相關(guān)性及臨床意義并未完全明確。趨化素樣因子1(chemokine-like factor 1,CKLF1)屬于趨化素樣超家族。一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示CKLF1在AIS中具有重要的作用�；A(chǔ)研究中CKLF1在AIS中表現(xiàn)為一個(gè)損傷因素。然而AIS患者血液中CKLF1水平是否升高?CKLF1水平的變化是否與AIS患者的臨床特征具有一定的相關(guān)性?這些問題都需要進(jìn)行大量的相關(guān)臨床研究來回答。不規(guī)則趨化因子(Fractalkine,FKN)是CX3C類趨化因子中唯一成員。FKN在多種疾病中,包括動(dòng)脈粥樣硬化、脈管炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等發(fā)揮重要作用。近年來,有研究對(duì)FKN在AIS中的作用進(jìn)行探索。目前,FKN在中國(guó)患者與AIS的相關(guān)性未見報(bào)道。FKN與AIS患者臨床特征之間的關(guān)系也不明確。已有的研究顯示MIF、CKLF1及FKN在AIS中具有重要的作用。然而,相關(guān)的臨床研究并不充分。本研究將重點(diǎn)探索MIF、CKLF1及FKN與AIS臨床特征的相關(guān)性及這些細(xì)胞因子在AIS中的臨床意義。研究方法1、病例資料收集2014年12月至2015年9月在山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院被診斷為AIS患者的病例資料329例,符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn),且排除入院時(shí)合并發(fā)熱,感染,腫瘤,風(fēng)濕類疾病的患者。本研究排除了102例癥狀發(fā)作24小時(shí)后的患者、72例AIS復(fù)發(fā)的患者及9例關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)不完善的患者。最終共計(jì)146例AIS患者被納入本研究。同時(shí)選取在健康查體中心查體的無腦血管病史的45例查體者作為對(duì)照組,匹配年齡和性別。記錄AIS患者及健康對(duì)照人群與心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的基本信息,完善心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的其它實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果并記錄。2、按照試劑的實(shí)驗(yàn)方案用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)的方法對(duì)AIS患者發(fā)病24小時(shí)內(nèi)及3月后隨訪時(shí)的血清MIF、CKLF1、 FKN水平進(jìn)行檢測(cè),同時(shí)檢測(cè)對(duì)照組血清MIF、CKLF1、FKN水平。3、病灶的影像學(xué)評(píng)估、患者臨床預(yù)后的評(píng)估及隨訪顱腦MRI檢查在AIS患者入院內(nèi)24小時(shí)完成。梗死灶體積V=0.5XaXbX C。a為病灶的最大縱徑,b為病灶的垂直于a的最大橫徑,c為包含梗死灶的10mm掃描層面的數(shù)目。患者臨床預(yù)后的評(píng)估采用mRS評(píng)分(modified Ranking Scale)標(biāo)準(zhǔn)。3個(gè)月時(shí),患者mRS 0-2分定義為預(yù)后良好,而mRS 3-6分定義為預(yù)后不良。隨訪時(shí)間為AIS發(fā)病后3個(gè)月。隨訪的內(nèi)容包括患者神經(jīng)功能缺損恢復(fù)情況,進(jìn)行mRS評(píng)分。隨訪方式為門診隨訪。4、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本研究測(cè)定的連續(xù)變量數(shù)值用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,采用t檢驗(yàn)分析；不同組間數(shù)值的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)以及卡方檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)分析;采用Logistic回歸進(jìn)行多因素分析；采用IBM SPSS 20統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,P0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪圖采用GraphPad Prism 5軟件。結(jié)果]、AIS患者的基本資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果本研究共納入了146例AIS患者及45例健康對(duì)照組。AIS患者組和對(duì)照組相比較,年齡、性別、吸煙史等沒有顯著差異。AIS患者組高血壓、糖尿病和高血脂癥的患病比例要顯著高于對(duì)照組。2、MIF的相關(guān)結(jié)果1)AIS患者24小時(shí)內(nèi)血清MIF水平為1.230ng/ml,而對(duì)照組平均血清MIF水平為0.876ng/ml,兩組之間有顯著差異(P0.0001)：在各個(gè)亞型AIS患者中,MIF水平都高于對(duì)照組；AIS患者慢性期的血清MIF水平明顯下降,低于急性期的血清MIF水平(P0.001),且與對(duì)照組無明顯差別(P=0.392)。2)斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果顯示24小時(shí)內(nèi)血清MIF水平與梗死灶體積呈正相關(guān)(r=0.5515,P0.0001)；24小時(shí)內(nèi)血清MIF水平與NIHSS評(píng)分也呈正相關(guān)(r==0.5190,P0.0001)。3)預(yù)后不良組患者的血清MIF水平顯著高于預(yù)后良好組；多因素分析結(jié)果顯示,血清M1F水平升高為AIS預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,OR值為1.113(P=0.005,95%CI：I.05 ]-1.238)。4)血清MIF水平在AIS預(yù)測(cè)及診斷中的價(jià)值研究中,多因素分析結(jié)果顯示血清MIF水平是AIS的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,OR值為1.985(95%CI,1.672-2.252,P=0.011);我們采用受試者工作特征曲線來評(píng)估血清MIF水平診斷AIS的價(jià)值。血清MIF水平的最佳截?cái)嘀禐?.821ng/ml,相對(duì)應(yīng)的敏感性為74.7%,特異性為66.7%,曲線下面積為0.717(95% CI,0.638-0.796)。血清MIF水平在AIS診斷中展現(xiàn)出中等的辨別能力。3、CKLF1的相關(guān)結(jié)果1)AIS患者組平均血清CKLF1水平為37.730pg/ml,而正常對(duì)照組平均血清CKLF1水平為31.884pg/ml。AIS患者組的血清CKLF1水平顯著高于對(duì)照組(P0.0001)。每個(gè)亞型患者的血清CKLF1水平都要高于對(duì)照組；AIS患者發(fā)病3個(gè)月時(shí)血清CKLF1水平明顯下降,低于急性期的血清CKLF1水平(P0.001)。而與對(duì)照組無明顯差別。2)斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果顯示24小時(shí)內(nèi)血清CKLF1水平與梗死灶體積無明顯相關(guān)(r==0.1417,P=0.0879)；24小時(shí)內(nèi)血清CKLF1水平與NIHSS評(píng)分也無明顯相關(guān)性(r=0.1230,P=0.1391)。3)預(yù)后不良組患者的血清CKLF1水平顯著高于預(yù)后良好組(P=0.005)。4、FKN的相關(guān)結(jié)果1)AIS患者組平均血清FKN水平為106.043pg/ml,而對(duì)照組平均血清FKN水平為80.621pg/ml,AIS患者組的血清FKN水平顯著高于對(duì)照組(Z=8.821,P0.0001)。每個(gè)亞型患者的血清FKN水平都要高于對(duì)照組。AIS患者慢性期的血清FKN水平明顯下降,低于急性期的FKN血清水平(P0.001)。仍然明顯高于正常對(duì)照組的血清FKN水平(P0.001)。2)斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果顯示24小時(shí)內(nèi)血清FKN水平與梗死灶體積無明顯相關(guān)(r=0.05947,P=0.4758)；24小時(shí)內(nèi)血清FKN水平與NIHSS評(píng)分也無明顯相關(guān)性(r--0.06708,P=0.4211)。3)預(yù)后不良組患者的24小時(shí)內(nèi)血清FKN水平與預(yù)后良好組患者的FKN水平無顯著差別(P=0.868)。而3個(gè)月時(shí),預(yù)后不良組患者的血清FKN水平顯著低于預(yù)后良好組患者(P0.001)結(jié)論及意義1、首次發(fā)現(xiàn)24小時(shí)內(nèi)血清MIF水平與AIS患者梗死灶體積、NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)：24小時(shí)內(nèi)血清MIF水平可以作為AIS患者的一個(gè)預(yù)后指標(biāo)。2、首次發(fā)現(xiàn)AIS患者24小時(shí)內(nèi)血清CKLF1水平上升。3、首次在中國(guó)人中證實(shí)AIS患者24小時(shí)內(nèi)血清FKN水平顯著上升；首次發(fā)現(xiàn)AIS患者3個(gè)月時(shí)血清FKN水平仍高于正常水平,且預(yù)后不良組患者的血清FKN水平顯著低于預(yù)后良好組患者。提示外源性FKN可能是AIS的潛在的治療手段。
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【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R743.3

【參考文獻(xiàn)】

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1 陶可;唐旭;王斌;李儒軍;張寶慶;林劍浩;李虎;;Distinct Expression of Chemokine-like Factor 1 in Synovium of Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis and Ankylosing Spondylitis[J];Journal of Huazhong University of Science and Technology(Medical Sciences);2016年01期

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本文編號(hào)：1694295