發(fā)布時間：2018-08-29 10:47

【摘要】：研究背景殘毀性掌跖角皮癥(Mutilanting Palmoplantar Keratoderma)又稱殘毀性遺傳性角質(zhì)瘤(keratoma hereditaria mutilans),于1929年由德國學者Vohwinkel首先描述并命名,因此該病又被稱為沃溫克耳綜合癥(Vohwinkel syndrome, VS, OMIM124500)。它是一種罕見的常染色體顯性遺傳病,多呈家族性發(fā)病,同時也有散發(fā)病例的報道。該病好發(fā)于白種人女性,多于嬰幼兒起病,病程呈進行性發(fā)展。其典型的臨床表現(xiàn)包括：對稱性彌漫性掌跖角化,掌跖表面呈蜂窩狀小凹餡；手足背部及肘膝關節(jié)伸側(cè)等可呈典型的海星狀或條狀角化過度斑塊；遠端指(趾)間關節(jié)呈環(huán)形縮窄并逐漸斷離(假阿洪病樣改變)。目前已定位克隆鑒定出兩個與殘毀性掌跖角化病有關的致病基因：分別是定位在13號染色體13q11-12上編碼縫隙連接蛋白Cx26的GJB2基因和定位在1號染色體1q21上編碼兜甲蛋白的LOR基因。由GJB2基因突變導致的殘毀性掌跖角化病常伴有聽力異常,被稱為典型的殘毀性掌跖角化��；由LOR基因突變導致的殘毀性掌跖角化病常伴有魚鱗病,又被稱為變異型殘毀性掌跖角化病。臨床上我們收集到一殘毀性掌跖角化病伴有感音神經(jīng)性耳聾的家系,并對該家系進行了致病基因的研究。據(jù)我們所知,本研究為國內(nèi)首次對該病進行致病基因突變檢測。 目的對一個中國漢族殘毀性掌跖角化病家系進行致病基因突變檢測,以明確其致病基因及突變類型,以期進一步明確臨床表型與基因型的關系。 方法收集該家系5例患者、12例正常人和100例健康正常對照外周血標本和家系患者臨床資料。用外周血DNA提取試劑盒提取外周血基因組DNA,采用聚合酶鏈反應(PCR)擴增候選基因GJB2基因的整個編碼序列和側(cè)翼序列在內(nèi)的1015bp,擴增產(chǎn)物純化后應用ABI PRISM3730XL自動測序儀直接雙向測序,Sequencher4.10.1Demo軟件與基因組序列進行比對分析,以明確具體的突變位置和突變方式。 結(jié)果PCR產(chǎn)物測序結(jié)果顯示：該家系所有患者GJB2基因均存在一個雜合錯義突變196G→C,導致第一細胞外區(qū)域(E1)第66位天冬氨酸被組氨酸替代(即D66H),而家系中12例正常人和100例非家系成員正常對照的DNA測序結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)此突變。反向測序結(jié)果亦證實該突變。 結(jié)論該家系所有患者均存在GJB2基因突變(D66H),此基因為已知的殘毀性掌跖角皮癥致病基因,實驗數(shù)據(jù)表明GJB2基因中D66H錯義突變也是中國漢族人群中殘毀性掌跖角化伴耳聾的致病原因之一,可以通過基因診斷和產(chǎn)前診斷阻止致病基因的傳遞。
[Abstract]:Background residual palmoplantar keratoderma (Mutilanting Palmoplantar Keratoderma), also known as residual hereditary keratinoma (keratoma hereditaria mutilans), was first described and named by German scholar Vohwinkel in 1929, so it is also known as Wawenkel syndrome (Vohwinkel syndrome, VS, OMIM124500). It is a rare autosomal dominant hereditary disease with familial and sporadic cases. The disease is more common in Caucasian women than in infants. The course of disease is progressive. The typical clinical manifestations include symmetrical diffuse palmar metatarsal keratosis with honeycombed concave filling on the palmar metatarsal surface typical starfish or striped hyperkeratosis on the back of the hand and foot and extension of the elbow and knee joint etc. The distal interphalangeal joint was circumferential constricted and gradually disconnected (pseudahun disease). Two pathogenetic genes related to residual palmoplantar keratosis have been identified by location-specific cloning: the GJB2 gene which encodes gap junction protein Cx26 on chromosome 13 13q11-12 and the LOR gene which is located on chromosome 1 1q21. The residual palmoplantar keratosis caused by GJB2 gene mutation is often accompanied by hearing abnormality, which is called typical residual palmoplantar keratosis, and the residual palmoplantar keratosis caused by LOR gene mutation is often accompanied by ichthyosis. It is also called variant residual palmoplantar keratosis. A family with residual palmoplantar keratosis associated with sensorineural hearing loss was collected and studied. As far as we know, this study is the first time to detect the pathogenic gene mutation in China. Objective to detect the pathogenetic gene mutation in a Chinese Han Chinese family with residual palmoplantar keratosis in order to clarify the relationship between clinical phenotype and genotype. Methods the clinical data of peripheral blood samples of 5 patients and 100 healthy controls were collected. The genomic DNA, of peripheral blood was extracted by peripheral blood DNA extraction kit. The whole coding sequence and flanking sequence of candidate gene GJB2 gene were amplified by polymerase chain reaction (PCR). The amplified products were purified by ABI PRISM3730XL automatic sequencing apparatus. Sequencher 4.10.1 Demo software was used to analyze the genome sequence. In order to identify the specific mutation location and mutation mode. Results the sequencing of PCR products showed that the GJB2 gene of all patients in this family had a heterozygous mutation 196G / C, leading to the replacement of the 66th position aspartic acid (D 66H) in the first extracellular region (E1) by histidine (D 66H), while 12 cases in the family were normal. This mutation was not found in the DNA sequencing of human and 100 non-pedigree normal controls. Reverse sequencing also confirmed the mutation. Conclusion GJB2 gene mutation (D66H) is present in all patients in this family, which is due to the known pathogenetic gene of residual palmoplantar keratoderma. Experimental data show that D66H missense mutation in GJB2 gene is also one of the causes of deafness in Chinese Han population. It can prevent the transmission of pathogenic gene through gene diagnosis and prenatal diagnosis.
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R758.5

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