【摘要】：背景牙周炎是一種感染性疾病,表現(xiàn)為牙根周圍的牙槽骨吸收。糖尿病可通過抑制骨的形成來加重牙周炎引起的牙槽骨的吸收。研究表明,胰高血糖素樣肽1受體激動劑(Glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1RAs)在糖尿病嚙齒類動物和患者的骨骼代謝中具有潛在的有益作用。新型抗糖尿病藥物利拉魯肽(Liraglutide,LIRA)作為一種胰高血糖素樣肽1受體激動劑,具有抗炎和骨保護等作用。利拉魯肽的應用能促進骨的合成代謝作用。本研究評估了治療糖尿病的藥物利拉魯肽對糖尿病牙周炎(Diabetes periodontitis,DP)大鼠牙槽骨吸收和炎癥反應的影響。目的探討LIRA對糖尿病大鼠牙周炎的潛在治療作用。通過建立實驗性糖尿病牙周炎大鼠模型,分析了利拉魯肽對糖尿病大鼠牙周炎的抗炎作用及成骨分化的影響,為臨床應用LIRA治療糖尿病牙周炎提供理論依據。方法46只雄性的Wistar大鼠隨機分為4組:Control組(無結扎、生理鹽水安慰劑和STZ注射組)、LIRA組(無結扎和STZ注射的利拉魯肽給藥組)、DP+NaCl組(結扎和STZ注射的生理鹽水安慰劑組)和DP+LIRA組(結扎和STZ注射的利扎魯肽給藥組)。經STZ注射和牙周結扎成功建立糖尿病牙周炎大鼠后,利拉魯肽按每只大鼠300μg/kg/d,持續(xù)28天。處死大鼠取血樣并提取其上頜骨進行檢測。通過ELISA試劑盒檢測血清中的炎性細胞因子(IL-6、TNF-α和IL-1β)和降鈣素(Calcitonin,CT)的水平。HE染色法觀察各組牙周組織的形態(tài)變化;通過組織形態(tài)學和微型計算機斷層掃描(Micro-CT)觀察牙槽骨的吸收情況及其超微結構改變;通過免疫組織化學檢測牙槽骨中RANKL和OPG的表達。通過qRT-PCR檢測分析牙齦上皮中Runx2和ALP mRNA的表達水平。結果1.糖尿病牙周炎模型的建立:與對照組相比,實驗組大鼠具有多食、多飲、多尿等癥狀并出現(xiàn)空腹血糖升高,糖耐量異常,糖尿病模型建立;牙周臨床指標升高且有統(tǒng)計學意義(p0.05),結合上皮根方增殖,附著喪失,牙槽骨吸收,牙齒松動,則成功建立糖尿病牙周炎大鼠。2.ELISA檢測結果顯示與DP+NaCl組相比,DP+LIRA組大鼠血清中炎性因子IL-6、TNF-α和IL-1β的分泌水平明顯降低(p0.05),降鈣素的分泌明顯升高(p0.05)。3.組織形態(tài)學和Micro-CT結果顯示與DP+NaCl組相比,DP+LIRA組大鼠牙槽骨的吸收明顯降低,牙槽骨的微觀結構明顯改善(p0.05)。4.HE染色和免疫組織化學結果顯示DP+LIRA組較DP+NaCl組大鼠的牙周組織炎癥反應嚴重,且NF-κB配體(RANKL)/骨保護素(OPG)比率明顯降低(p0.05)。5.qRT-PCR結果顯示LIRA組Runx2和ALP mRNA的表達高于Control組(p0.05),而DP+LIRA組的Runx2和ALP mRNA的表達高于DP+NaCl組(p0.05)。結論1.成功建立糖尿病牙周炎大鼠模型;2.LIRA抑制糖尿病牙周炎大鼠血清IL-6、TNF-α和IL-1β的分泌,促進降鈣素的分泌;3.LIRA全身給藥可有效地減少STZ誘導的糖尿病大鼠中牙槽骨的吸收,改善糖尿病大鼠牙周炎的炎癥反應,并且在一定程度上促進牙槽骨的成骨分化。
【學位授予單位】：蘭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R587.2;R781.4
【圖文】：

烤2 h后取出。水：二甲苯5 min→無水乙醇2 min→95％乙醇1 min→8醇1 min→雙蒸水洗1 min。（各兩次，吸干水）木素染色后，流水沖洗 。（吸干水）醇分化：30 s。15 min。（吸干水）色2 min。透明，封片：95％乙醇1 min×2→無水乙醇1 min×2→二→二甲苯1 min×2→封片，鏡下觀察。分析0 用于處理與分析實驗數(shù)據，p<0.05 為差異有統(tǒng)計學意AB

2.5.2.1 糖尿病大鼠一般體癥狀態(tài)Control 組和 LIRA 組大鼠毛發(fā)正常，活動良好，有活力；DP+LIRA 組和DP+NaCl 組建模后，大鼠毛發(fā)脫落無光澤，活動少，缺乏活力，反應慢。與 Control組和 LIRA 組相比，DP+LIRA 組和 DP+NaCl 組大鼠的飲水量及攝食量顯著增加，體重逐漸減輕，多尿，墊料更易潮濕，有刺鼻的氣味，每天需換 2 次墊料；其空腹血糖逐漸升高，最終趨于穩(wěn)定。DP+LIRA 組和 DP+NaCl 組糖尿病大鼠建模成功后，出現(xiàn)了“三多一少”的典型的臨床特征，即多飲、多食、多尿、體重減少且空腹血糖"g11.3 mmol/L，糖尿病大鼠模型造模成功，本實驗 30 只大鼠成功建模。2.5.2.1 OGTT 的結果OGTT的結果顯示：與Control組相比，LIRA組各時間點血糖值無顯著差異（p>0.05），曲線下面積（Area under the curve，AUC）亦無顯著差異（p>0.05）；與Control組、LIRA組相比，DP+NaCl組、DP+LIRA組各時間點的血糖水平均顯著升高（p<0.01），曲線下面積（AUC）亦明顯高于兩組（p<0.01）。這表明實驗組大鼠有高血糖和異常的葡萄糖耐量。

圖 2-3 四組大鼠牙周臨床指標。(A)四組大鼠牙齦出血指數(shù)；（B）四組大鼠牙周袋深度；（C）四組大鼠牙齒松動度。** p<0.01。Figure 2-3 Four groups of rat periodontal clinical indicators. (A) Four groups of rats gingivalbleeding index; (B) Four groups of rats periodontal pocket depth; (C) Four groups of rats toothlooseness. ** p < 0.01.2.5.2.2 HE 染色觀察牙周組織形態(tài)HE 染色結果顯示：Control 組和 LIRA 組大鼠牙齦上皮完整，無附著喪失，結締組織無異常改變。DP+LIRA 組和 DP+NaCl 組出現(xiàn)溝內上皮內有大量炎細胞浸潤；膠原纖維水腫變性，部分降解，結合上皮根向增殖和牙槽骨吸收。

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