【摘要】：背景橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis,HT)為臨床中最常見的甲狀腺炎癥。隨著生活節(jié)奏的加快,橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病率逐年升高。橋本氏甲狀腺炎發(fā)展緩慢,病情可反復(fù)交替為甲狀腺功能亢進(jìn)和減退,或?qū)е录谞钕俳Y(jié)節(jié)、甲狀腺腫,特別是甲狀腺功能減退引發(fā)的全身乏力、腹脹、少尿、動作遲緩、表情淡漠等自覺癥狀及甲減性心臟病、血脂代謝異常、粘液性水腫等并發(fā)癥,在嚴(yán)重時可造成全身多臟器功能損害,不但對患者的身體健康造成極大的傷害,更給患者的正常生活和工作造成極大的影響。因此,努力提高橋本氏甲狀腺炎的預(yù)防、診斷和治療水平至關(guān)重要。免疫損傷、遺傳易感性和環(huán)境因素中的高碘攝入及病毒感染可能相互作用參與了本病發(fā)生,但具體機(jī)制仍不明確。對本病病因和病理機(jī)制的研究仍處于初級階段,特別是在分子生物學(xué)領(lǐng)域還有很大的探索空間。中性粒細(xì)胞作為人體固有免疫系統(tǒng)的哨兵,在血液的非特異性細(xì)胞免疫系統(tǒng)中起著十分重要的作用,通過分泌細(xì)胞因子、脫顆粒、吞噬作用、呼吸爆發(fā)等機(jī)制殺滅并清除病原體。除上述機(jī)制外,Zychlinsky實驗室于2004年報道了在PMA存在情況下,中性粒細(xì)胞能夠被誘導(dǎo)活化并釋放出包裹著組蛋白、彈性蛋白酶、抗菌蛋白等多種胞內(nèi)物質(zhì)的網(wǎng)狀DNA纖維結(jié)構(gòu),可以在感染部位對病原菌進(jìn)行包裹、限制及殺傷,并將這一新發(fā)現(xiàn)的中性粒細(xì)胞抗菌及防御反應(yīng)結(jié)構(gòu)命名為中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)。近來研究表明,系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脈管炎、1型糖尿病等免疫性疾病患者來源的中性粒細(xì)胞在體外更易被誘導(dǎo)活化生成NETs,同時來自患者的血清也可以促進(jìn)NETs產(chǎn)生,提示以NETs形式引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)成分外露已成為機(jī)體自身抗原的可能來源,而NETs在釋放、清除缺陷及隨后反應(yīng)過程的調(diào)節(jié)失衡則參與了多種自身免疫性疾病的發(fā)病和進(jìn)展。然而,NETs在HT患者體外的表達(dá)及其可能的相關(guān)機(jī)制此前尚未見報道。目的1.觀察中性粒細(xì)胞體外誘導(dǎo)活化在HT患者和健康對照人群中的差異;2.初步闡明在NETs形成過程中可能涉及的分子機(jī)制及信號通路;3.研究NETs中可能含有的自身抗原,初步揭示HT患者來源的NETs與該病發(fā)病的可能相關(guān)性。方法1.病例選擇收集2015年10月至2016年12月山東大學(xué)第二醫(yī)院門診及住院橋本甲狀腺炎女性患者30例,患者均需行甲狀腺B超、甲狀腺功能及自身抗體檢查。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國甲狀腺疾病診治指南》(中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會,2008年)。入選標(biāo)準(zhǔn)為:①彌漫性甲狀腺腫大,質(zhì)地較韌,特別是伴頰部椎體葉腫大者;②甲狀腺抗過氧化物酶抗體(TPOAb)和(或)甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)陽性者;③甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(FNAC)示甲狀腺彌漫性淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤、纖維化;④甲狀腺功能檢查示TSH上升,伴或不伴有FT3和(或)FT4下降;⑤滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的患者簽署臨床研究知情同意書后入選該研究。其中①②④⑤是必備條件。排除標(biāo)準(zhǔn)為:(1)發(fā)熱、妊娠或哺乳期婦女;(2)嚴(yán)重心、腦、肝、腎等重要臟器功能障礙;(3)合并其他自身免疫疾病;(4)甲狀腺癌、單純性甲狀腺腫者及其他原因引起的甲狀腺功能異常者;(5)惡性疾病:腫瘤;(6)貧血;(7)急、慢性炎癥疾病。對照組均來自醫(yī)院年齡匹配的同性別健康體檢者,無甲狀腺家族史,無系統(tǒng)性疾病史,血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、血脂、甲狀腺功能正常。2.血液樣本收集與保存入選患者清晨抽取空腹外周血15ml,其中10ml置于0.25%EDTA抗凝管中用于中性粒細(xì)胞分離提取及留取血漿(各5ml),另外5ml置于促凝管中用于制備血清樣本。收集全血在2小時內(nèi)分離提取純度及活性高的中性粒細(xì)胞并進(jìn)行后續(xù)誘導(dǎo)活化實驗。血清及血漿樣本經(jīng)離心獲取,凍于-80℃?zhèn)溆谩?.建立體外PMA誘導(dǎo)NETs形成體系明確PMA誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化的最佳濃度及時間點,將PMA作用時間及濃度梯度分組,熒光半定量NETs形成,對NETs中含有的特異性蛋白H3Cit進(jìn)行鑒定,確定NETs產(chǎn)物。4.定量分析不同來源的中性粒細(xì)胞NETs生成差異采取免疫熒光半定量和流氏細(xì)胞術(shù)定量的兩種方法對HT患者組和健康對照組的中性粒細(xì)胞于體外活化后的NETs產(chǎn)物進(jìn)行分析,明確兩組NETs產(chǎn)物在數(shù)量上是否存在差異。5.誘導(dǎo)活化前后炎癥因子變化對HT患者組和健康對照組中性粒細(xì)胞進(jìn)行體外PMA誘導(dǎo)活化,觀察不同來源的中性粒細(xì)胞NETosis前后培養(yǎng)上清液中炎癥因子IL-6的變化。6.篩選NETs形成過程中可能涉及的分子機(jī)制及信號通路對不同來源的中性粒細(xì)胞進(jìn)行體外PMA誘導(dǎo)活化,觀察中性粒細(xì)胞胞內(nèi)ROS、NADPH氧化酶、線粒體超氧化、Ca2+、PAD4等水平變化并篩選可能信號通路。7.統(tǒng)計學(xué)分析所有試驗數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。數(shù)值變量的描述統(tǒng)計采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示,分類變量的統(tǒng)計描述采用頻率或者百分率表示。兩組間均數(shù)比較使用Student t檢驗。P0.05即為存在統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1.入選病例的基本情況30例女性患者符合入選標(biāo)準(zhǔn),年齡在25-57歲,平均年齡35歲,同時選取年齡匹配的30例健康女性作為對照組,獲得其相關(guān)全部資料。所有患者均接受甲狀腺B超、血常規(guī)、甲狀腺功能及自身抗體檢查。2.體外PMA誘導(dǎo)NETs形成體系建立PMA誘導(dǎo)NETs形成的最佳刺激濃度和時間分別為25 nM和1 h,在此條件下誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的中位活化率為28.2%。通過SYTOX orange/DAPI雙染色進(jìn)一步觀察中性粒細(xì)胞NETs形成情況。以獲得的最佳濃度及刺激時間點活化健康人來源的中性粒細(xì)胞,對NETs中含有的特異性瓜氨酸化組蛋白H3Cit進(jìn)行免疫熒光檢測,并對NETs中的染色質(zhì)及核酸成分進(jìn)行測定,進(jìn)一步證實NETs形成。3.不同來源的中性粒細(xì)胞NETs生成量差異基于流式細(xì)胞學(xué)技術(shù)對NETs生成進(jìn)行定量分析結(jié)果為HT來源的中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)中位活化率為80.7%,而健康對照組來源的中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)中位活化率為66.1%;采取免疫熒光半定量技術(shù)對NETs生成進(jìn)行定量分析結(jié)果為HT來源的中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)中位活化率為52.5%,而健康對照組來源的中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)中位活化率為26.8%。兩種方法獲得的生成量差異均存在顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001)。4.PMA誘導(dǎo)活化前后組間炎癥因子IL-6的變化HT患者及健康對照組來源的中性粒細(xì)胞在加入PMA誘導(dǎo)活化及空白對照的條件下分別觀察1h、4 h。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn),PMA誘導(dǎo)活化條件下,細(xì)胞培養(yǎng)1 h,HT患者組細(xì)胞上清液中的IL-6水平為105.6±27.8pg/mL,而健康對照組細(xì)胞上清液中的IL-6水平為65.9±12.1pg/mL,差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01);細(xì)胞培養(yǎng)4 h,HT患者組細(xì)胞上清液中的IL-6水平為254±32.1 pg/mL,而健康對照組細(xì)胞上清液中的IL-6水平為159.4±25.3 pg/mL,差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001)。在空白對照條件下,細(xì)胞培養(yǎng)1 h,HT患者組細(xì)胞上清液中的IL-6水平為8.5±0.9 pg/mL,而健康對照組細(xì)胞上清液中的IL-6水平為7.9±1.1 pg/mL,兩者無明顯統(tǒng)計學(xué)差異;細(xì)胞培養(yǎng)4 h,HT患者組細(xì)胞上清液中的IL-6水平為62.9±11.5pg/mL,而健康對照組細(xì)胞上清液中的IL-6水平為14.2±6.1pg/mL,差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001)。5.篩選NETs形成過程中可能涉及的分子機(jī)制及信號通路的組間比較在ROS及NADPH氧化酶水平研究顯示,在引入ROS清除劑NAC后,HT患者來源的NETs形成率較對照組發(fā)生了更大幅度的下降(P0.001);同樣的,在引入NADPH氧化酶抑制劑DPI后,HT患者來源的NETs形成率較對照組也發(fā)生了更大幅度的下降(P0.001);在線粒體超氧化水平的研究結(jié)果顯示實驗開始后至60 min的觀察時間內(nèi),HT患者組的線粒體超氧化的水平顯著高于同期對照組水平(P0.001),而隨著觀察時間繼續(xù)延長,至120min觀察點時,HT患者組和對照組的線粒體超氧化的水平卻出現(xiàn)了明顯下降,即便如此,HT患者組的線粒體超氧化的水平仍高于同期對照組水平(P0.001);隨后,通過引入細(xì)胞外Ca2+螯合劑EGTA、細(xì)胞內(nèi)Ca2+螯合劑BAPTA、細(xì)胞內(nèi)鈣動員拮抗劑TMB-8等三種外源性鈣阻斷劑,結(jié)果顯示不論HT患者組還是健康對照組,在PMA存在的情況下,NETs生成率均發(fā)生了較大幅度的下降(P0.001),且HT患者組NETosis下降幅度明顯高于健康對照組(BAPTA,P0.01;TMB-8,P0.05);在PAD4分子水平的研究結(jié)果顯示PMA誘導(dǎo)不同來源的中性粒細(xì)胞NETs形成后,不論HT患者組還是健康對照組,在引入PAD4阻斷劑Cl-amidine后,對NETs形成率均無明顯抑制作用(P0.05)。6.研究NETs中可能含有的自身抗原采用HT患者及對照者血清作為細(xì)胞免疫熒光技術(shù)的一抗,基于抗原-抗體反應(yīng)原理,與PMA誘導(dǎo)的NETs成分進(jìn)行免疫反應(yīng)。結(jié)果表明,HT患者來源的NETs僅可以與HT患者血清一抗發(fā)生抗原抗體結(jié)合反應(yīng)在熒光顯微鏡下發(fā)出耀眼的綠色熒光,而與健康對照者血清作用后不能呈現(xiàn)耀眼的綠色熒光。上述研究表明HT患者來源的NETs中含有自身抗原成分。結(jié)論1.在體外HT來源的中性粒細(xì)胞較健康對照組更易被活化誘導(dǎo)產(chǎn)生NETs,同時伴有培養(yǎng)上清液中IL-6水平的升高。2.PMA誘導(dǎo)NETs形成需要ROS、NADPH氧化酶、線粒體超氧化、Ca2+等分子或信號參與,而HT患者NETs形成則更加依賴上述分子或信號的參與作用;PAD4在PMA誘導(dǎo)的NETs形成中作用不顯著。3.初步揭示了 HT患者來源的NETs中含有自身抗原,可與HT血清發(fā)生抗原抗體反應(yīng)。背景橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis,HT),是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性自身免疫性疾病,通常伴有多種針對甲狀腺自身抗體水平的升高。近年來,隨著人們對于中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)結(jié)構(gòu)和功能研究的深入,也逐漸揭開了其作為機(jī)體自身免疫反應(yīng)的重要環(huán)節(jié)發(fā)揮著可能致病的作用。在中性粒細(xì)胞產(chǎn)生NETs的NETosis過程中引起大量中性粒細(xì)胞胞內(nèi)成分以蛋白-核酸混合的網(wǎng)狀形式釋放至細(xì)胞外基質(zhì),其中已經(jīng)證實的主要成分有中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)、髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)及絲氨酸蛋白酶3(proteinase 3,PR3)。近年來研究發(fā)現(xiàn)NETs在釋放、清除缺陷及隨后反應(yīng)過程的調(diào)節(jié)失衡參與了某些自身免疫性疾病的發(fā)病和進(jìn)展,NETs相關(guān)產(chǎn)物如NE、MPO、PR3等在相關(guān)疾病中的含量明顯升高,提示NETs產(chǎn)生可能與自身免疫性疾病的發(fā)病環(huán)節(jié)相關(guān)聯(lián)。然而,NETs在HT患者中血液中的表達(dá)及其與甲狀腺主要自身抗體的關(guān)系尚無研究。目的1.比較HT患者和健康對照者血漿NE、PR3水平;2.探討循環(huán)中NE、PR3水平與TPOAb、TGAb等甲狀腺抗體的關(guān)系及對疾病的預(yù)測價值,評估其是否可以作為HT疾病診斷的補(bǔ)充指標(biāo)。方法1.病例選擇(與論文I一致)收集2015年10月至2016年12月山東大學(xué)第二醫(yī)院門診及住院橋本甲狀腺炎女性患者30例,患者均需行甲狀腺B超、甲狀腺功能及自身抗體檢查。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國甲狀腺疾病診治指南》(中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會,2008年)。2.血清主要甲狀腺功能和TGAb、TPOAb檢測使用美國Beckman公司生產(chǎn)的UniCel DxI 800分析儀并采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測每位受試者的甲狀腺功能FT3、FT4、TSH及血清TPOAb和TGAb的水平。TPOAb和TGAb的檢測閾值分別為0.25 IU/mL和0.37 IU/mL。3.血細(xì)胞主要成分的檢測使用美國Beckman公司生產(chǎn)的UniCel DxH 800分析儀對受試者血細(xì)胞主要成分白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及紅細(xì)胞、血小板數(shù)目進(jìn)行分析。4.循環(huán)中NE、PR3的檢測入選患者清晨抽取空腹外周血5ml,EDTA抗凝處理后分離血漿,采用ELISA方法對HT患者血漿中的NE、PR3濃度進(jìn)行檢測。5.分析NE、PR3水平與TPOAb、TGAb等甲狀腺抗體的相關(guān)關(guān)系及對疾病的預(yù)測價值采用皮爾森相關(guān)系數(shù)r評估血漿NE、PR3水平與TPOAb、TGAb等主要甲狀腺抗體的相關(guān)關(guān)系;對具有強(qiáng)相關(guān)關(guān)系的指標(biāo)進(jìn)行受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)分析。6.統(tǒng)計學(xué)分析數(shù)值變量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示。兩樣本間的比較采用獨立樣本t檢驗。P0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1.入選病例的基本情況(與論文Ⅰ 一致)30例女性患者符合入選標(biāo)準(zhǔn),年齡在25-57歲,平均年齡35歲,同時選取年齡匹配的30例健康女性作為對照組,獲得其相關(guān)全部資料。2.血清主要甲狀腺功能和TGAb、TPOAb檢測HT患者血清FT4水平較健康對照者降低(P0.001),FT3水平相比較兩組無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05);HT患者血清TSH中位數(shù)為7.84 μIU/mL,健康對照者TSH中位數(shù)為2.24μIU/mL,兩組比較存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P0.001);血清TPOAb陽性率為90%,血清TGAb陽性率為76.6%,TPOAb、TGAb雙陽性患者占總觀察人群的66.7%。3.血細(xì)胞主要成分的檢測HT患者和對照組血細(xì)胞在白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及紅細(xì)胞、血小板數(shù)目上相比,無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。4.循環(huán)中NE、PR3的檢測HT患者血漿中NE的中位表達(dá)水平是273.86 ng/mL,較健康對照組明顯升高,兩組差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001);HT患者血漿中PR3的中位表達(dá)水平是74.99ng/mL,同樣較健康對照組升高,兩組差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01)。5.循環(huán)中NE、PR3與TPOAb、TGAb等甲狀腺抗體水平的相關(guān)關(guān)系對疾病的預(yù)測價值循環(huán)中PR3水平和TGAb之間有很強(qiáng)的正相關(guān)性(r = 0.3924,P=0.0319),同樣,PR3水平也與TPOAb呈正相關(guān)性(r = 0.5098,P= 0.0040)。然而,循環(huán)中 NE 水平和 TGAb(r = 0.2674,P=0.1531)、TPOAb(r = 0.0294,P=0.8773之間均沒有觀察到顯著的相關(guān)性。隨后對PR3進(jìn)行ROC曲線分析,AUC為0.792(P0.001),該指標(biāo)預(yù)測HT的敏感性與特異性分別為66.7%和80.0%,約登指數(shù)分析切點為66.5 ng/mL。結(jié)論1.HT患者循環(huán)中NETs相關(guān)產(chǎn)物NE、PR3顯著高于健康對照者;2.循環(huán)中PR3水平和TGAb、TPOAb呈現(xiàn)較強(qiáng)的正相關(guān)性,預(yù)測HT的敏感性與特異性分別為66.7%和80.0%,約登指數(shù)分析切點為66.5 ng/mL,PR3有望成為HT疾病診斷的新的生物標(biāo)志物。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R581.4
【圖文】：

圖２Ａ邋ＰＭＡ誘導(dǎo)ＮＥＴｓ形成時間點（標(biāo)尺：１００邋｜ｊｍ）逡逑１００％邐＊＊＊逡逑

圖２Ｂ邋ＰＭＡ誘導(dǎo)ＮＥＴｓ時間梯度形成率逡逑

ｌｉＩＩＩ逡逑０邋２５ｎＭ邋５０ｎＭ邋７５ｎＭ邋ｌＯＯｎＭ邋１５０ｎＭ逡逑圖３Ｂ邋ＰＭＡ誘導(dǎo)ＮＥＴｓ濃度梯度形成率逡逑ＰＭＡ邋（２５、５０、７５、１００、１５０ｎＭ）分別誘導(dǎo)下２ｈ的ＮＥＴｓ生成率分別為逡逑４６．５％、４８．２％、５４．５％、８４．９％、８７．６％。＊＞＜０．０１，…尸＜０．００１，與空白對照組比逡逑較。逡逑４１逡逑

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10 陳思蘭;林蘭;;補(bǔ)先天之腎、益后天之脾為治療橋本氏甲狀腺炎之大法[A];內(nèi)分泌代謝病中西醫(yī)結(jié)合研究——臨床與基礎(chǔ)[C];2010年

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1 解放軍307醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師 丁勇;中年女性需防橋本氏甲狀腺炎[N];保健時報;2014年

2 山東省濟(jì)南醫(yī)院糖尿病診療中心 王建華;女性須防橋本氏甲狀腺炎[N];中國醫(yī)藥報;2015年

3 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 吳雪卿 整理;扶正清癭湯[N];中國中醫(yī)藥報;2015年

4 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中醫(yī)外科 徐杰男;唐漢鈞教授運用“扶正清癭方”治療橋本氏甲狀腺炎[N];上海中醫(yī)藥報;2016年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前5條

1 肖芳;NETs形成與橋本氏甲狀腺炎發(fā)病的關(guān)系及其相關(guān)機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2018年

2 董芳;甲狀腺乳頭狀癌合并甲狀腺良性疾病的臨床特征及風(fēng)險評估[D];華中科技大學(xué);2014年

3 張凌;促甲狀腺激素與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生相關(guān)的臨床基礎(chǔ)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 曾蓉;橋本氏甲狀腺炎—甲狀腺乳頭狀癌的免疫微環(huán)境及基因關(guān)聯(lián)性初步研究[D];昆明理工大學(xué);2017年

5 尹俊華;基于尿碘及代謝綜合征參數(shù)對甲狀腺結(jié)節(jié)的風(fēng)險評估[D];浙江大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 楊雪威;精細(xì)化膳食處方聯(lián)合情緒調(diào)控對橋本氏甲狀腺炎患者健康狀況的干預(yù)效果研究[D];錦州醫(yī)科大學(xué);2018年

2 楊咪;芪芍顆粒對橋本氏甲狀腺炎的實驗研究[D];湖北中醫(yī)藥大學(xué);2017年

3 欒穎妮;消癭方對橋本氏甲狀腺炎血清過氧化物酶抗體（TPO-Ab）濃度的干預(yù)性研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2009年

4 姜麗麗;右歸丸加減治療橋本氏甲狀腺炎（脾腎陽虛，痰瘀阻絡(luò)證）的臨床觀察[D];長春中醫(yī)藥大學(xué);2017年

5 朱立宏;活血消癭片合夏枯草膠囊治療橋本氏甲狀腺炎伴結(jié)節(jié)的臨床療效觀察[D];湖北中醫(yī)藥大學(xué);2015年

6 徐平;二維及彩色多普勒超聲對Graves病與橋本氏甲狀腺炎鑒別診斷的應(yīng)用價值[D];山東大學(xué);2009年

7 溫鳳萍;~（131）I治療橋本氏甲狀腺炎伴甲腫的臨床研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2010年

8 張磊;橋本氏甲狀腺炎合并甲狀腺乳頭狀癌的臨床特點分析[D];大連醫(yī)科大學(xué);2013年

9 何靜;超聲在評估橋本氏甲狀腺炎甲狀腺功能減退中的應(yīng)用價值[D];鄭州大學(xué);2016年

10 逄杰;抗甲方治療橋本氏甲狀腺炎的臨床觀察[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2014年

本文編號：2754532