【摘要】：目的初步探討服用沙格列汀后是否有可能糾正腸道菌群失調(diào),改變2型糖尿病患者的代謝紊亂和慢性炎癥狀態(tài),為其降低血糖外的功能提供依據(jù),并對(duì)糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)(HbA1c7.0%)的沙格列汀治療后組、二甲雙胍組以及單純飲食運(yùn)動(dòng)組的血清炎癥因子及腸道菌群進(jìn)行比較。方法選取2017年1月1日至2018年12月1日就診于內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科的HbA1c介于7.0%~8.5%的男性2型糖尿病患者20例作為試驗(yàn)組,同期選入年齡、BMI相匹配的HbA1c7.0%服用二甲雙胍治療的男性2型糖尿病患者20例及未用藥單純飲食運(yùn)動(dòng)控制血糖的男性2型糖尿病患者20例。試驗(yàn)組給予口服沙格列汀治療(5mg/片,1片/天)治療3個(gè)月,HbA1c7.0%者為達(dá)標(biāo)。二甲雙胍組為近3月內(nèi)規(guī)律服用二甲雙胍;單純飲食運(yùn)動(dòng)組為近3月內(nèi)未服用任何降糖藥只通過(guò)飲食運(yùn)動(dòng)控制血糖。收集沙格列汀治療前、后組及二甲雙胍組、單純飲食運(yùn)動(dòng)組的血標(biāo)本及糞便標(biāo)本。血標(biāo)本測(cè)定的臨床指標(biāo)包括空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、肝功、腎功、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹胰島素功能(FINS)、空腹C肽(FCP)、視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)、同型半胱氨酸(HCY)、游離脂肪酸(NEFA)等。血清中與炎癥相關(guān)的因子腫瘤壞死因子(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)、內(nèi)毒素(LPS)、脂聯(lián)素(ADP)通過(guò)ELISA方法測(cè)得。腸道菌群由高通量測(cè)序Illumina PE300平臺(tái)對(duì)糞便樣本進(jìn)行16S rRNA基因的V4~V5區(qū)高通量測(cè)序獲得。結(jié)果(1)經(jīng)沙格列汀治療3個(gè)月后患者FBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、NON-HDL-C、CRP、LPS、TNF-α、IL-6、HOMA-IR均較治療前下降,HOMA-β、ADP水平均較前升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。沙格列汀治療后組與二甲雙胍組、單純飲食運(yùn)動(dòng)組一般資料比較顯示,三組的年齡、性別、病程、體重、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。沙格列汀治療后組、二甲雙胍組、單純飲食運(yùn)動(dòng)組的臨床指標(biāo)及血清炎癥因子比較顯示,沙格列汀治療后組、二甲雙胍組的TG、CRP、LPS、TNF-α、IL-6均較單純飲食運(yùn)動(dòng)組降低,ADP水平較單純飲食運(yùn)動(dòng)組升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)沙格列汀治療前、后,二甲雙胍組,單純飲食運(yùn)動(dòng)組共80個(gè)糞便樣本,共獲得有效序列9890734條。四組的糞便樣品經(jīng)過(guò)操作分類單元(OTU)聚類分析,共獲得2092個(gè)OTU。腸道菌群的多樣性分析以及腸道菌群在菌門(mén)、菌屬水平的分析均基于OTU的建立而獲得。(3)樣本α多樣性分析結(jié)果表明,沙格列汀治療后代表菌群豐度的Chao1指數(shù)高于沙格列汀治療前,提示經(jīng)沙格列汀治療后患者糞便樣本的菌群豐度增加;代表菌群多樣性的Shannon指數(shù)高于沙格列汀治療前,Simpson指數(shù)低于沙格列汀治療前,提示經(jīng)沙格列汀治療后患者腸道微生物的多樣性增加。沙格列汀治療后的Chao1指數(shù)、Shannon指數(shù)、Simpson指數(shù)與二甲雙胍組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),說(shuō)明兩組患者的腸道菌群豐度及多樣性相近。但兩組的Chao1指數(shù)高于單純飲食運(yùn)動(dòng)組,Simpson值低于單純飲食運(yùn)動(dòng)組,提示單純飲食運(yùn)動(dòng)組的菌群豐度和多樣性劣于沙格列汀治療后組及二甲雙胍組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(4)腸道菌群在菌門(mén)水平的檢測(cè)結(jié)果顯示,80份樣本均以擬桿菌門(mén)、厚壁菌門(mén)為優(yōu)勢(shì)菌門(mén),其余檢測(cè)出的主要菌門(mén)還包括變形菌門(mén)、放線菌門(mén)、梭桿菌門(mén)、疣微菌門(mén)、軟壁菌門(mén)。與沙格列汀治療前比較,沙格列汀治療后厚壁菌門(mén)的數(shù)量相對(duì)增加,擬桿菌門(mén)的數(shù)量相對(duì)減少(P0.05)。此外,沙格列汀治療后變形菌門(mén)、梭桿菌門(mén)較前有所下降,而疣微菌門(mén)顯著上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。沙格列汀治療后組、二甲雙胍組、單純飲食運(yùn)動(dòng)組三組糞便樣本在菌門(mén)水平比較,單純飲食運(yùn)動(dòng)組的梭桿菌門(mén)、擬桿菌門(mén)高于較其余兩組,而厚壁菌門(mén)、疣微菌門(mén)、軟壁菌門(mén)均低于其余兩組。在菌屬水平對(duì)腸道菌群樣本進(jìn)行豐度分析顯示,與沙格列汀治療前比較,沙格列汀治療后Faeccalibacterium、瘤胃球菌屬、巨單胞菌屬、羅氏菌屬、Blautia、雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬、Akkermansia、Eubacterium coprostanoligenes增加,擬桿菌屬、埃希菌-志賀菌屬、普雷沃氏菌、克雷伯菌屬等有所減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。值得一提的是,沙格列汀治療后患者腸道中發(fā)現(xiàn)了Akkermansia菌屬,而在沙格列汀治療前并沒(méi)有該菌屬的出現(xiàn)。單純飲食運(yùn)動(dòng)組較沙格列汀治療后組、二甲雙胍組的埃希菌-志賀菌屬升高,Blautia、乳酸桿菌屬、羅氏菌屬較兩組降低,瘤胃球菌屬較沙格列汀治療后組降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論(1)沙格列汀能夠降低2型糖尿病患者FBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、NON-HDL-C、HOMA-IR等指標(biāo),升高HOMA-β水平,改善其了糖脂代謝及胰島功能;(2)單純飲食運(yùn)動(dòng)組血清炎癥因子TNF-α、IL-6、CRP、LPS高于沙格列汀治療后組及二甲雙胍組,ADP抗炎因子低于沙格列汀治療后組及二甲雙胍組,而三組均HbA1c7%,說(shuō)明沙格列汀和二甲雙胍改善2型糖尿病患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)的機(jī)制可能獨(dú)立于降糖之外;(3)沙格列汀能降低2型糖尿病患者TNF-α、IL-6、CRP、LPS炎癥因子,增加ADP抗炎因子水平從而改善其機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài);(4)二甲雙胍組血清炎癥因子TNF-α、IL-6、CRP、LPS、ADP與沙格列汀治療后組無(wú)顯著差異,說(shuō)明二甲雙胍同樣具備改善2型糖尿病患者炎癥狀態(tài)的作用;(5)單純飲食運(yùn)動(dòng)組患者的腸道菌群中有益菌如乳酸桿菌屬等稍低于沙格列汀治療后組及二甲雙胍組,埃希菌-志賀菌屬條件致病菌略高于沙格列汀治療后組及二甲雙胍組,說(shuō)明沙格列汀及二甲雙胍比單純飲食運(yùn)動(dòng)控制對(duì)2型糖尿病患者腸道微生物結(jié)構(gòu)的改善具有更大的作用;(6)沙格列汀治療后主要通過(guò)增加厚壁菌門(mén)及其菌門(mén)下的Faecalibacterium、乳酸桿菌屬(屬于革蘭氏陽(yáng)性菌)等有益菌屬的豐度,降低擬桿菌門(mén)及擬桿菌門(mén)下的條件致病菌擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬以及變形菌門(mén)下的埃希菌-志賀菌屬、克雷伯菌屬(屬于革蘭氏陰性菌)等條件致病菌的豐度來(lái)改善2型糖尿病患者腸道菌群的結(jié)構(gòu);(7)二甲雙胍治療后大部分腸道菌群在菌門(mén)與菌屬的構(gòu)成均與沙格列汀治療后組無(wú)顯著差異,說(shuō)明二甲雙胍同樣具備改善2型糖尿病患者腸道菌群紊亂的作用。
【學(xué)位授予單位】：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R587.1
【圖文】：

注：1-20 為沙格列汀治療前組的樣本；21-40 為沙格列汀治療后組的樣本；41-60為二甲雙胍組的樣本；61-80 為單純飲食運(yùn)動(dòng)組的樣本圖 1 2%瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)純化后 PCR 產(chǎn)物圖2.4.2 OTU 的建立沙格列汀治療前后、二甲雙胍組、單純飲食運(yùn)動(dòng)組共 80 個(gè)樣本，經(jīng)質(zhì)量過(guò)濾后，最終得到 9890734 條優(yōu)化序列，總長(zhǎng)度 64915.14 bp。所有糞便樣品經(jīng)過(guò)操作分類單元 OTU 聚類分析，共獲得 2092 個(gè) OTU。OTU 用于后續(xù)α多樣性分析、稀釋性曲線、香濃曲線、腸道菌群分類的建立。2.4.3 α多樣性分析(1）α多樣性指數(shù)：Chao1 指數(shù)越大，待測(cè)樣品菌群越豐富;香農(nóng)指數(shù)值越大，辛

注：Q1-Q20 為沙格列汀治療前組的樣本；H1-H20 為沙格列汀治療后組的樣本；E1-E20 為二甲雙胍組的樣本；W1-W20 單純飲食運(yùn)動(dòng)組的樣本圖 3 香農(nóng)曲線2.4.4 微生物群落結(jié)構(gòu)分析將 OTU 數(shù)據(jù)于細(xì)菌菌門(mén)水平和菌屬水平下進(jìn)行匯總。并計(jì)算在兩個(gè)水平下的細(xì)菌豐度（即該菌群在總體菌群中的比例，以百分率表示)。(1)在菌門(mén)的水平進(jìn)行分析從圖4中可以看出，所有樣品90%的腸道細(xì)菌都為厚壁菌門(mén)（Firmicutes）和擬桿菌門(mén)（Bacteroidets）。檢測(cè)到的其余主要菌門(mén)還包括變形菌門(mén)（Proteobacteria）、放線菌門(mén)（Actinobacteria）、梭桿菌門(mén)（Fusobacteria）、疣微菌門(mén)(Verrucomicrobia)、

的細(xì)菌豐度（即該菌群在總體菌群中的比例，以百分率表示)。(1)在菌門(mén)的水平進(jìn)行分析從圖4中可以看出，所有樣品90%的腸道細(xì)菌都為厚壁菌門(mén)（Firmicutes）和擬桿菌門(mén)（Bacteroidets）。檢測(cè)到的其余主要菌門(mén)還包括變形菌門(mén)（Proteobacteria）、放線菌門(mén)（Actinobacteria）、梭桿菌門(mén)（Fusobacteria）、疣微菌門(mén)(Verrucomicrobia)、

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