【摘要】：目的:本實(shí)驗(yàn)旨在探討利拉魯肽對(duì)2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠的治療作用及其可能機(jī)制,為臨床中2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的治療提供新思路。方法:取8周齡雄性SD大鼠30只隨機(jī)分為兩組:正常對(duì)照組(6只)和造模組(24只)。正常對(duì)照組大鼠給予普通飼料喂養(yǎng),造模組大鼠經(jīng)高糖高脂飼料喂養(yǎng)1月后按35mg/kg,1%STZ腹腔注射制備2型糖尿病大鼠模型,72小時(shí)后連續(xù)3天監(jiān)測(cè)血糖,若隨機(jī)血糖大于16.7mmol/L和(或)空腹血糖大于11.1mmol/L判定為2型糖尿病大鼠造模成功。正常對(duì)照組大鼠腹腔注射等量生理鹽水。隨后繼續(xù)給予2型糖尿病大鼠高糖高脂飼料喂養(yǎng)1月制備2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠模型。將造模成功后的大鼠隨機(jī)分為三組:模型組、低劑量利拉魯肽干預(yù)組、高劑量利拉魯肽干預(yù)組。四組大鼠內(nèi)眥靜脈采血化驗(yàn)總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯及谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶。之后開始藥物干預(yù):低劑量干預(yù)組給予利拉魯肽(100ug/Kg,皮下注射,1次/天),高劑量干預(yù)組給予利拉魯肽(200ug/Kg,皮下注射,1次/天);正常對(duì)照組和模型組給予皮下注射100ug/Kg生理鹽水,每組連續(xù)給藥8周。每?jī)芍苡涗浺淮未笫篌w重、進(jìn)食及進(jìn)水量、用血糖儀監(jiān)測(cè)空腹血糖。8周末,各組大鼠心尖取血,測(cè)定空腹血糖、空腹胰島素、血脂譜、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶,計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)。完整取肝臟組織并稱重,計(jì)算肝臟指數(shù)。取各組大鼠肝臟同一部位組織進(jìn)行HE染色,觀察各組大鼠肝細(xì)胞脂肪變性情況。用免疫印跡法檢測(cè)各組大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激指標(biāo)GRP78及脂質(zhì)合成負(fù)反饋指標(biāo)Insig-1的表達(dá)情況。結(jié)果:1.大鼠一般情況及體重、血糖變化正常對(duì)照組大鼠夜間活動(dòng)頻繁,毛發(fā)柔亮未見掉落。與正常對(duì)照組相比,模型組大鼠行為慵懶,反應(yīng)慢,毛發(fā)變干枯容易掉落。與正常對(duì)照組相比,模型組大鼠進(jìn)食、進(jìn)水量均增加,墊料潮濕,需要每日清理。利拉魯肽干預(yù)后,干預(yù)組大鼠和模型組相比多飲、多食、多尿的癥狀稍減輕,且高劑量組減輕效果更明顯。模型組大鼠體重較正常對(duì)照組明顯增加,利拉魯肽干預(yù)后體重較模型組下降,且高劑量組體重下降更明顯(P0.05)。模型組大鼠空腹血糖較正常對(duì)照組明顯升高,利拉魯肽干預(yù)后空腹血糖下降,且高劑量組下降更明顯(P0.05)。2.造模成功后各組大鼠血脂譜及肝功能變化情況造模成功后三組大鼠與正常對(duì)照組相比,總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯及谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶均明顯升高(P0.05)。高密度脂蛋白膽固醇未見明顯變化(P0.05)。且造模成功后的三組大鼠間上述指標(biāo)未見明顯差異(P0.05)。3.利拉魯肽干預(yù)后各組大鼠血脂譜及肝功能變化情況利拉魯肽干預(yù)后和模型組大鼠相比LDL-C、TC、TG、AST、ALT指標(biāo)均下降(P0.05),且高劑量組下降更明顯,但仍高于正常對(duì)照組。HDL-C未見明顯變化(P0.05)。4.利拉魯肽干預(yù)后各組大鼠肝臟變化情況正常組肝臟顏色紅潤(rùn),質(zhì)韌有彈性,模型組大鼠肝臟顏色變淺,表面有油膩感,觸之易碎,體積較大。利拉魯肽干預(yù)后大鼠肝臟表面可見黃白相間區(qū)域,質(zhì)地較模型組稍韌,體積稍減輕,且高劑量組上述改變更明顯。HE染色后正常肝臟肝細(xì)胞排列整齊,幾乎未見脂滴空泡。模型組肝細(xì)胞核排列無(wú)序,可見大量脂滴沉積。利拉魯肽干預(yù)后和模型組相比,肝臟細(xì)胞排列恢復(fù)有序狀態(tài),脂滴數(shù)目減少,且高劑量組上述改變更明顯。5.各組大鼠肝臟GRP78及Insig-1表達(dá)情況與正常對(duì)照組相比,模型組大鼠肝臟GRP78表達(dá)增加,Insig-1表達(dá)降低(P0.05);利拉魯肽干預(yù)后,與模型組相比,肝臟的GRP78表達(dá)減少,高劑量組減少更明顯(P0.05);Insig-1表達(dá)增加(P0.05),但未見劑量依賴性(P0.05)。結(jié)論:1.利拉魯肽可降低2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠的血糖,減輕體重,增加胰島素敏感性,且作用強(qiáng)度與利拉魯肽劑量呈依賴性。2.利拉魯肽可以改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠血脂譜及肝功能,減少肝臟脂肪沉積,作用與利拉魯肽劑量呈依賴性。3.利拉魯肽可能通過(guò)減輕大鼠肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,增加Insig-1表達(dá)對(duì)2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠肝臟起保護(hù)作用。
【圖文】：

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【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R587.1;R575.5

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1 宋歌;呂月濤;狄林林;宗文納;陳伯旺;;早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)重癥肺炎大鼠免疫功能的影響分析[J];中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版);2017年01期

2 葉敏;陳達(dá)柔;陳宇中;杜少冰;杜展鑫;李玉鳳;唐s鉈，

本文編號(hào)：2690991