本文選題：低劑量電離輻射 + 淋巴細胞亞群　； 參考：《中國疾病預防控制中心》2015年博士論文

【摘要】：研究背景低劑量電離輻射對機體免疫功能的影響是電離輻射健康效應研究的重要方向之一。早期有動物實驗研究表明低劑量電離輻射能引起T細胞增殖反應能力增強,T細胞向Thl的方向分化和IL-2分泌細胞數量增加,機體免疫功能有增強的趨勢。然而人類流行病學研究資料較少且研究結果不一。2012年UNSCEAR報告基于對原爆幸存者多種細胞因子和T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+T細胞)的研究提出低劑量電離輻射引起機體的炎性反應(inflammatory reaction)或免疫功能擾動(perturbation to immune function),建議進一步研究。機體的免疫功能可通過檢測T淋巴細胞的數目和細胞因子的分泌水平等予以評價,單一的指標往往不能準確、全面地衡量機體的免疫功能,2000年出現的抗體微陣列法(Antibody microarray,也稱抗體芯片法),能夠同時檢測幾十種甚至幾百種細胞因子,可以揭示細胞因子表達譜的改變及各因子之間網絡關系。另外,長期低劑量電離輻射對端粒長度的影響也是近年來的研究熱點。研究目的本研究旨在通過鈾礦工和陽江高本底地區(qū)居民外周血淋巴細胞亞群和血清細胞因子表達譜分析,以及外周血基因組DNA端粒長度的變化,探索長期低劑量電離輻射對人體免疫功能和DNA損傷水平的影響,為評價受低劑量輻射照射人群健康效應問題提供直接的人類觀察資料,為解決放射防護實踐中的問題提供科學依據。研究內容與方法1.從某鈾礦選取49名健康男性工人,其中28名井下連續(xù)工齡≥5年的鈾礦工為暴露組,21名井下連續(xù)工齡5年的鈾礦工為對照組,采用定制抗體芯片法檢測鈾礦工血清中50種細胞因子或其受體的表達譜改變。2從廣東陽江高本底地區(qū)及對照地區(qū)各選取50歲以上健康女性居民100名,采用流式細胞術對外周血淋巴細胞及其亞群(CD4+T、CD8+T淋巴細胞)的數量進行檢測。3.從上述高本底及對照地區(qū)研究對象中各選擇年齡和BMI均匹配的40人,采用定制抗體芯片法對其血清中30種細胞因子或其受體以及重要的血管炎性標志物C-反應蛋白(CRP)進行檢測,用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)進一步對抗體芯片中差異表達細胞因子IL-1α、IFN-γ、MCP-1及sIL-6R、EGFR、CRP進行定量驗證。運用實時定量聚合酶鏈式反應(real-time PCR)方法檢測上述80名研究對象外周血基因組DNA端粒的相對長度。4.采用獨立樣本t檢驗對淋巴細胞亞群數量、細胞因子絕對水平、端粒長度兩組間的差異進行分析。利用SAM分析對抗體芯片表達結果進行統(tǒng)計處理,當兩組間表達水平差異倍數在1.5倍以上(即Ratio1.5或Ratio0.67)并且q-value0.05時判定為表達差異顯著因子。采用多元或多變量線性回歸分析方法,估計主要混雜因素調整后各項生物指標與累積劑量間的劑量-效應關系及其效應大小(η2)。結果1.鈾礦工的年齡、BMI在暴露組和對照組之間無統(tǒng)計學差異。檢測的50種因子中有28種表達。與對照組相比,暴露組鈾礦工血清中IP-10、IL-1α、IL-1sRI、IL-3、IL-15為顯著表達上調的因子,上調倍數分別為1.78、1.71、1.65、1.62、1.59,q值均小于0.05。另外,IL-2、IFN-γ、IL-10、IL-6、TNF-α等炎性細胞因子表達略有升高,q值均小于0.05,但差異表達倍數均小于1.5。調整年齡和BMI因素后,IL-1α和IL-3的表達水平隨著井下累積工齡的增加而顯著增加,井下工齡每增加10年,其表達水平分別增加31%、36%,井下工齡造成其表達變化的效應值η2分別為0.16、0.11。2.陽江高本底地區(qū)與對照地區(qū)居民的平均累積劑量分別為163.83±37.90和43.80±7.28mSv。平均年齡分別為65.64±10.35和60.79+8.10歲,兩組間差異有顯著性(t=-3.58,p0.001)；BMI分別為21.84+2.99和22.34±3.25 kg/m2,兩組間差異無統(tǒng)計學意義(t=1.08,p=0.28)。流式細胞術檢測淋巴細胞及其亞群的結果顯示,高本底地區(qū)居民的T淋巴細胞總數、CD4+T細胞數、CD8+T細胞數略高于對照地區(qū),但差異無統(tǒng)計學意義。多變量線性回歸分析的結果顯示,調整年齡、BMI后,T淋巴細胞總數、CD4+T細胞數、CD8+T細胞數均隨著累積劑量的增加有增加的趨勢；其中,CD8+T細胞數隨著累積劑量的增加而顯著增加,b=0.001,p=0.037,累積劑量每增加10mSv, CD8+T細胞數量(經Log轉換)增加1%。高本底地區(qū)血清抗體芯片表達譜研究顯示,30種檢測指標中有22種表達。與對照地區(qū)相比,9種炎性細胞因子或其受體IFN-γ、IL-1α、MCP-1、IL-8、GRO、IL-10、 VEGF、EGFR、sIL-6R以及CRP表達顯著上調,Ratio1.5倍且q0.05。調整年齡、BMI后,這些顯著上調因子的總體表達水平均隨累積劑量的增加顯著增加,p0.001。采用ELISA方法定量驗證了高本底地區(qū)居民血清中IL-1α、IFN-γ、MCP-1及SIL-6R、 EGFR、CRP的絕對表達水平。其中,IL-1α的絕對濃度在檢測下限以外未能測得,其余5個指標的表達結果均顯示與芯片表達結果一致,高本底地區(qū)居民血清中的水平均顯著高于對照地區(qū),并且累積劑量對這5個因子的表達整體上有顯著影響,p0.001。CRP、MCP-1及sIL-6R的表達與累積劑量之間呈良好的線性劑量響應關系,累積劑量每增加10mSv,其表達水平(Log(CRP)、Log(MCP-1)、sIL-6R)分別增加8.68%、1.89%、84.51%。累積劑量對其表達的作用強度(η2)依次為0.21、0.15、0.26。而IFN-γ和EGFR水平與累積劑量之間的線性關系不明顯。3.外周血基因組DNA端粒長度的檢測結果顯示,高本底地區(qū)居民外周血端粒相對長度(2.0±0.20)顯著低于對照地區(qū)(2.75±0.22),t=2.146,p=0.035。但是,調整年齡、BMI后,高本底地區(qū)居民外周血端粒長度隨著累積劑量(50～、100～、200+mSv)的增加顯著增加,調整后的端粒平均長度(經Log轉換)分別為0.520、0.558、0.569,劑量每增加10mSv,端粒長度增加7.33%。結論人體接受低劑量慢性照射可能影響機體免疫功能,表現為外周血CD8+T淋巴細胞數量增加、炎性標志物(如sIL-6R、CRP、MCP-1、IFN-γ等)的表達上調。另外,長期低劑量輻射可能造成外周血基因組DNA端粒長度的改變。
[Abstract]:The effect of low - dose ionizing radiation on the immune function of human body is one of the important directions in the study of the effects of ionizing radiation on the immune function of human body . It is suggested to study the effect of low dose ionizing radiation on human immune function and DNA damage level . The expression levels of IL - 2 , IFN - 緯 , IL - 10 , IL - 6 , TNF - 偽 increased significantly , and the expression level of IL - 2 , IFN - 緯 , IL - 10 , IL - 6 and TNF - 偽 increased significantly .
BMI was 21.84 + 2.99 and 22.34 鹵 3.25 kg / m2 , respectively . There was no significant difference between the two groups ( t = 1.08 , p = 0.28 ) . The results showed that the total number of T lymphocytes , the number of CD4 + T cells and the number of CD8 + T cells were slightly higher than those in the control region , but the difference was not statistically significant . The results of multivariate linear regression analysis showed that the total number of T lymphocytes , the number of CD4 + T cells and the number of CD8 + T cells increased with the increase of cumulative dose .
The levels of IL - 1偽 , IL - 10 , MCP - 1 , IL - 8 , IL - 10 , MCP - 1 , IL - 8 , sIL - 6R , IL - 10 , VEGF , EGFR , sIL - 6R and CRP were significantly increased .

【學位授予單位】：中國疾病預防控制中心
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R594.8

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本文編號：1881455