【摘要】：研究背景：下尿路癥狀（Lower urinary tract symptoms, LUTS）最開始是用于描述男性良性前列腺增生（Benign Prostate Hyperplasia,BPH）的一組癥候群，但是近些年的觀察研究表明它普遍存在于各種不同年齡段的人群中，甚至包括女性人群（本課題主要針對男性人群研究）。目前，評估LUTS嚴重程度的方法主要是用國際前列腺癥狀評分表（International Prostate Symptom Score, IPSS，具體評分如附表一所示）來進行，包含三部分：1.儲尿期癥狀（即刺激癥狀：尿頻、尿急和夜尿）；2.排尿期癥狀（即梗阻癥狀：尿不盡、間斷性排尿、尿線變細和排尿費力）；3.生活質量評估。LUTS具有病因復雜、發(fā)病率高、難以治愈等特點，因此以此癥候群為主訴的患者構成了泌尿外科及男性科門診的主要疾病就診組成部分，它不僅嚴重地降低了患者的生活質量及帶給患者沉重的經濟負擔，而且由于其常常與慢性前列腺炎、性功能障礙、不育癥等疾病交叉共存，還給患者留下了沉重的精神思想包袱。因此為了更好的治療效果，從病因學上探討LUTS的發(fā)病機制及影響因素就顯得尤為重要。 基于前列腺增生組織病理切片中經常觀察到有慢性炎癥的侵潤、以及炎癥涉及膀胱過度活動綜合征等而引起LUTS的事實，許多研究已經推斷并證實炎癥，特別是慢性炎癥在LUTS的發(fā)病過程中扮演著重要的角色；而且，近年來幾個流行病學橫斷面研究已經證實：循環(huán)中急性炎癥標記物C-反應蛋白（C-reactive protein, CRP）的水平與LUTS的發(fā)病有重要的相關性。另一方面，諸如吸煙、飲酒、運動等生活習慣都曾被報道因引起機體炎癥狀態(tài)的改變，而與LUTS的發(fā)病有一定的相關性，但是，經過全面的文獻調研發(fā)現這些報道多是關于歐美人群的研究，而對于黃種人，特別是中國人的大規(guī)模人群的研究卻鮮有報道。再且，有研究已經提示LUTS的發(fā)病或許與遺傳因素相關，但是迄今為止，尚未發(fā)現有通過對其進行全基因組關聯分析研究（Genome-wide association study, gwas）來探索其發(fā)病機制與遺傳因素關系的相關報道。 基于以上的研究背景，本課題將以廣西防城港地區(qū)男性健康調查項目及泌尿外科和男科門診收集的患有LUTS疾患的男性病例為基礎，從以下四個層面探討系統(tǒng)性炎癥、飲酒及遺傳因素在LUTS發(fā)病過程中的作用，并分析其內在的聯系： 第一部分男性下尿路癥狀的 患病風險度與血清超敏C反應蛋白的水平成正相關 目的：通過對廣西防城港地區(qū)男性健康的調查研究，探討血清C反應蛋白（CRP）與下尿路癥狀（LUTS）的關系。 方法：研究數據來源于2009年9月-12月期間本課題組在廣西防城港地區(qū)開展的第一次男性健康體檢調查，共收集了4303例自愿參加體檢的年齡介于17-88歲之間的男性健康體檢者的信息。在本研究中，使用高度敏感的檢測方法對男性體檢者的血清C反應蛋白進行檢測（High sensitivity C-reactive protein，HsCRP），LUTS的輕重程度使用國際前列腺癥狀評分表進行評估。與此同時，一些個人生活習慣及特征，諸如吸煙、飲酒、運動、身高和體重等，以及糖尿病、冠心病和高血壓等疾病史亦被收集記錄。通過制定嚴格的納入及排除標準，最終本研究納入1452例男性健康體檢者的信息進行分析。 結果：本研究將納入人群按照無LUTS（IPSS=0）、輕度LUTS（IPSS=1-7）和中到重度LUTS（IPSS7）分成三組，比較其基線特征的分布狀況，我們注意到HsCRP和年齡因素在其中的分布具有統(tǒng)計學差異（正相關，P 0.001）。另外，將HsCRP三分位劃分，比較中到重度LUTS患病風險與HsCRP的相關性，數據顯示：處于第三分位HsCRP水平的人群其患中到重度LUTS及下刺激癥狀的風險度是處于第一分位HsCRP水平人群的1.72及1.93倍（P 0.05）；而在單個癥狀的LUTS分析，當比較其在第三分位HsCRP水平和第一分位HsCRP水平的患病風險時，有意義的相關性存在于尿急（OR=1.74,95%CI=1.09 2.78）及夜尿（OR=1.64,95%CI=1.18 2.27）癥狀，且這些結果在經過多重混雜因素的校正之后仍然具有統(tǒng)計學意義。 結論：本研究的結果第一次證實：在中國男性人群中，患LUTS的風險度與血清超敏C反應蛋白（HsCRP）的水平成正相關，從這一結果我們亦可以推斷炎癥可能涉及到LUTS的發(fā)病過程。第二部分外周血總的及分類白細胞計數與下尿路癥狀相關性的調查研究 目的：很多研究報道的結果已經表明炎癥因素是下尿路癥狀（LUTS）病因學中重要的一個，但這些研究大多集中于組織及細胞學層面，而循環(huán)系統(tǒng)中的炎癥因素與LUTS的相關性尚未得到明確的證實。因此，本課題旨在通過利用第二次防城港地區(qū)男性健康調查的數據，在大范圍中國男性人群中，深入探究循環(huán)系統(tǒng)重要的炎癥標記物——外周血總的及分類白細胞計數與LUTS的關系，以及影響LUTS的相關環(huán)境因素。 方法：研究數據來源于本課題第二次廣西防城港地區(qū)男性健康調查，此項目開展與2011年7月-11月，是一個基于男性人口統(tǒng)計學的大范圍的（年齡介于18-88歲之間）橫斷面研究。本研究總共納入4694個研究對象，總的及分類白細胞計數的檢測是使用全自動血細胞分析儀來進行，國際前列腺癥狀評分（IPSS）表用于LUTS嚴重程度的評估。此外，一些統(tǒng)計分析的混雜因素：如身高、體重及年齡等個人特征；吸煙、飲酒等生活習慣；糖尿病、高血壓等疾病史也被納入綜合分析。T檢驗（Student’t test）及卡方檢驗（χ2）用于比較相關混雜因素在不同人群中的分布狀況，而多變量的邏輯回歸模型則用于分析LUTS的患病風險度。 結果：本研究將納入人群按照無到輕度LUTS（IPSS=0-7）和中到重度LUTS（IPSS7）分為兩組，分別比較研究對象相關特征在其中的分布狀況。結果表明：總的白細胞計數和中性粒細胞計數在中到重度LUTS組中的分布明顯高于無到輕度癥狀組；除此之外，收縮壓、年齡、吸煙、教育和糖尿病因素在無到輕度LUTS組及中到重度組中的分布亦有統(tǒng)計學差異。在多變量的邏輯回歸模型分析中，依照外周血總的白細胞計數、中性粒細胞計數及淋巴細胞計數的四分位數，分別將研究對象分為四組，比較其患中到重度LUTS的風險度與上述因素的相關性。結果顯示：處于高水平的總的白細胞計數及中性粒細胞計數的人群相對于低水平者，其患中到重度LUTS及梗阻癥狀的風險度明顯增高（P0.05），而對于LUTS的單個癥狀，主要表現在間斷性排尿及尿急癥狀（P0.05）。此外，處于中性粒細胞計數第四分位數的人群，其患排尿刺激癥狀（OR=1.49,95%CI=1.08-2.05）及尿流變細癥狀的風險度較第一分位數的人群明顯升高（OR=1.93,95%CI=1.13-3.29）。所有的這些結果都獨立于相關混雜因素而存在。另外，在混雜因素的二元邏輯回歸分析模型中，我們也注意到患LUTS的風險與年齡、高血壓、飲酒、教育程度及糖尿病因素有明顯的相關性。 結論：本研究以大樣本量的男性人群為研究基礎，第一次指出了患中到重度LUTS的風險與外周血總的白細胞計數及中性粒細胞計數成正相關的關系；眾多因素，如年齡、高血壓、飲酒、教育程度及 糖尿病等都有可能構成LUTS的危險因素。此發(fā)現進一步支持了“炎癥有可能涉及到LUTS的發(fā)病過程”的推斷。 第三部分飲酒與下尿路癥狀相關性的調查研究 目的：酒，自古以來都是人們生活中不可或缺的重要組成部分，很多研究報道已經指出飲酒與下尿路癥狀（LUTS）存在一定的相關性，但其結果常常是有矛盾或是存在爭論的，且類似的相關研究在中國人群中較為缺乏。因此，以第一次防城港地區(qū)男性健康調查的數據為基準，本研究旨在深入探究我國成人飲酒的頻率及時間與LUTS的關系。 方法：本研究數據來源于第一次廣西防城港地區(qū)男性健康調查，該項目開展于2009年9月-12月，是一個基于人口統(tǒng)計學信息的大規(guī)模的橫斷面調查研究，共收集了4303個研究對象的資料。通過制定嚴格的納入及排除標準（詳見正文方法學部分），本研究最終納入3229個研究對象，年齡介于18-79歲之間。通過制定統(tǒng)一的調查問卷，醫(yī)生與健康體檢者之間進行一對一的詳細的交流，記錄每個人詳細的飲酒史，包括飲酒頻率（分為：每天或幾乎每天；每周3-4次；每周1-2次；每周1次；從未飲酒）及最開始飲酒的時間（用于計算飲酒年限）。LUTS的嚴重程度用國際前列腺癥狀評分表來進行評估，并分為總的LUTS、刺激癥狀及梗阻癥狀。另外，，一些統(tǒng)計分析的混雜因素：如年齡及體重指數等個人特征；吸煙、運動等生活習慣；糖尿病、高血壓等疾病史也被納入作為校正因素進行綜合分析�？ǚ綑z驗（χ2）用于比較相關混雜因素在不同LUTS人群中的分布狀況，而多變量的邏輯回歸模型則用于分析患LUTS的風險度與飲酒的相關性。 結果：LUTS在整個男性人群中的患病率為8.3%，而且隨著年齡的增長成明顯的上升趨勢。將LUTS依照嚴重程度劃分為無癥狀組（IPSS=0）、輕度癥狀組（IPSS=1-7）及中到重度癥狀組（IPSS≥8），我們觀察到年齡、飲酒、運動、體重指數、吸煙、教育程度及高血壓在三組人群中的分布差異具有統(tǒng)計學意義。多變量的邏輯回歸分析顯示，每周飲酒1-2次的人群其患下尿路梗阻癥狀的風險明顯低于從不飲酒的人群(OR=0.45,95%CI=0.29-0.70)，而且這種關系獨立于年齡及多重校正因素而存在。分別將總人群及每一個飲酒頻率的人群按照飲酒年限的長短平均劃分為四組及三組，比較患LUTS的風險與飲酒年限的關系。結果提示：雖然在總人群的第三組、每周飲酒1-2次和每周1次人群的第二組其患下尿路梗阻癥狀的風險相對于從未飲酒者低，且亦獨立于年齡及多重校正因素而存在，但在整個模型中未能直接的顯示LUTS的患病風險與飲酒年限成負相關的關系。 結論：本研究結果提示適當的飲酒（每周1-2次）有益于保護男性LUTS的發(fā)生，而飲酒時間的長短與改善或加重LUTS無直接的相關性。此結論對于培養(yǎng)廣大居民具備正確的飲酒觀有一定的指導意義，但由于橫斷面研究的先天局限性，該觀點仍需大量的隊列研究加以證實。 第四部分中國男性下尿 路癥狀病例-對照的全基因組關聯研究 目的：眾多報道已經表明良性前列腺增生（BPH）的發(fā)病與遺傳因素有關，基于BPH與下尿路癥狀（LUTS）的密切相關性及幾篇針對雙生子人群的研究表明LUTS具有較高遺傳度的證據，可推斷LUTS的發(fā)病或許亦受到遺傳因素的影響，但迄今為止卻鮮有針對其與遺傳關系的研究報道，因此本課題將利用全基因組關聯研究（GWAS）的方法，在一個中國男性人群中探索遺傳因素與LUTS的關系。 方法：研究采用病例-對照的形式：病例樣本來自到中國人民解放軍第三0三醫(yī)院、玉林市第一人民醫(yī)院、貴港市人民醫(yī)院及欽州市第一人民醫(yī)院泌尿男科門診就診的患者，IPSS≥8分；對照樣本來自第一次防城港地區(qū)男性健康調查（FAMHES I，具體如前幾個部分所述）所收集的健康體檢者，IPSS=0。通過制定嚴格的納入及排除標準，最后分別納入信息完整、都有血標本的病例及對照樣本為1047例和1049例，年齡≥18周歲。采用艾德萊DNA試劑盒，利用血標本提取每個樣本的DNA，然后Illumina相關芯片用于單核苷酸多態(tài)性（SNP）的基因分型；卡方檢驗（χ2）則用于比較納入研究人群基本特征的分布狀況。 結果：不同年齡段人群（除30-39歲組）及其體重指數（BMI）在病例組及對照組中的構成狀況存在明顯差異（P0.001）。將一期GWAS所觀察到的、代表SNP位點與LUTS相關程度強弱的所有P值與理論期望的P值比較，其膨脹因子λGC為1.04（Q-Q圖示）；而全基因組關聯分析（GWAS）的結果以曼哈頓圖的形式顯示，其中一個SNP位點與LUTS的相關性非常顯著（P1×10-8），但周邊沒有type點與之緊密連鎖，因而被當做基因型填補（imputation）點而被舍棄；另外，從圖中可知代表與LUTS相關性強弱的P值小于5×10-5的SNP位點共有32個，其中介于10-5和10-6的有17個，本課題將選取這17個相對更為顯著的SNP位點進行LUTS二期病例-對照GWAS的驗證研究，其中，根據當前對LUTS病因的研究現狀，兩個SNP位點值得我們去關注，即與飲酒關系密切的rs348475，ALDH1A1（乙醛脫氫酶1A1）基因以及對胰島素代謝有重要影響的rs350430，ISL1（胰島素轉錄因子1）基因。 結論：本課題第一次利用GWAS的方法，在一期研究中發(fā)現了中重度LUTS與遺傳因素存在著密切的相關性。結合當前的研究現狀，我們推斷個體基因的變異有可能通過影響酒精及胰島素的代謝而對LUTS的發(fā)病過程產生影響，當然，更確切的結論需在二期GWAS及基因功能研究中進行驗證。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：廣西醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R697

【參考文獻】

相關期刊論文 前2條

1 何樂業(yè);張一川;諶安君;龍智;劉志忠;湯育新;蔣先鎮(zhèn);;1048例男性下尿路癥狀調查以及特點分析[J];中國男科學雜志;2010年03期

2 萬少平,胡禮泉,劉源,李世文;武漢市2811例男性下尿路癥狀問卷調查[J];中華泌尿外科雜志;2004年09期

本文編號：2391920