本文選題：腎細胞癌 + CMTM5��； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景和目的腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC),占成人全身腫瘤發(fā)病的2-3%,大約占所有腎臟惡性腫瘤的85%,是泌尿系中最常見的惡性腫瘤之一。大約有70%的腎細胞癌是透明細胞腎細胞癌(clear cell renal cell carcinoma, ccRCC)。腫瘤轉(zhuǎn)移是腎細胞癌導(dǎo)致患者死亡的主因,而腎細胞癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的詳細機制尚不十分明確。全球范圍內(nèi)來看,在西方主要國家腫瘤致死病例中腎癌排名第六。按性別分析,腎癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中排名第九,而在男性中排名第七。在我國的泌尿系統(tǒng)腫瘤中,腎癌發(fā)病率僅排在膀胱腫瘤之后,排第二位。在過去的20年當中,由于診斷技術(shù)的發(fā)展,目前約有50%的患者可以得到早期診斷,但是仍有20%～35%患者在初診時候己有轉(zhuǎn)移,更有6%～15%的病患是因轉(zhuǎn)移癥狀而來院就診。雖然新一代分子靶向藥物為代表的藥物治療手段在腎癌患者中得到了廣泛的應(yīng)用,很多腎癌晚期患者得到了獲益,但仍約有40%的腎癌患者最終會由于腫瘤導(dǎo)致死亡。因腎腫瘤生物學(xué)特性特殊,對于放療和化療敏感性均不高,故對于晚期腎癌患者分子靶向藥物已經(jīng)成為了最為有效的治療手段。惡性腫瘤是一類發(fā)病機制極其復(fù)雜的疾病,有人概括它們的基本特征包括了永生性,遷徙性,失接觸抑制,生長信號自給性,凋亡逃逸以及血管生長能力。增殖與凋亡失衡是惡性腫瘤的一大特征,而細胞遷移和侵襲是惡性腫瘤發(fā)生局部侵犯和遠處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。故目前對于腫瘤生物學(xué)特性的研究也是從這幾個重要方面來展開。腎細胞癌的發(fā)生進展過程中伴隨著多種基因的表達改變。在其發(fā)生、進展進程中抑癌基因的丟失或者功能受抑制起極其關(guān)鍵作用。CMTM是2001年我國學(xué)者韓文玲教授在國際上首先克隆并報道的一個新基因家族,成員包括CKLF和CMTM1-8等9個,其中多個基因的編碼產(chǎn)物目前被認為是可能起到了抑制腫瘤生長的作用。CMTM5是CMTM家族成員之一,與家族其他成員的成簇分布特征不同,它單獨定位與染色體的14q11.2,目前發(fā)現(xiàn)有6種不同的剪切變異體,其中CMTM5-v1是這些變異體中最主要的表達形式。CMTM5人體組織中廣泛表達,其表達蛋白產(chǎn)物在結(jié)構(gòu)上介于典型的四次跨膜蛋白(Transmembrane 4 Super Family, TM4SF)和典型的趨化因子之間,但更為接近四次跨膜蛋白�，F(xiàn)有的研究表明：一種四次跨膜蛋白可以和多種其它蛋白發(fā)生互相的作用,對細胞的分化,粘附,溶解,信號傳導(dǎo)等生物學(xué)特性均具有重要意義。它們可以通過召集其它信號分子形成蛋白網(wǎng)絡(luò)。參與這個網(wǎng)絡(luò)組成的蛋白包括：整合素,T細胞受體,酪氨酸激酶受體等。其中表皮生長因子受體(EGFR)是一種在人體各個器官組織中均存在廣泛分布的細胞膜酪氨酸激酶受體。表皮生長因子受體被被配體激活后,經(jīng)由胞漿中的銜接蛋白、酶的級聯(lián)放大反應(yīng),激活基因的轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)細胞黏附和遷移,與腫瘤的發(fā)生和進展密切存在密切關(guān)系。目前,以EGFR為作用靶點的藥物已進入臨床應(yīng)用階段,在晚期腎臟腫瘤的治療中發(fā)揮著舉足輕重作用。TM4SF分子對EGFR具有調(diào)控作用,提示該家族分子可能在腫瘤生物治療中具有潛在應(yīng)用前景�，F(xiàn)有多項研究證實CMTM1、3、5、7、8等家族中多個成員具有可能起抑癌基因的作用。目前已經(jīng)在多種惡性腫瘤的研究中,發(fā)現(xiàn)了CMTM3表達顯著減低,而上調(diào)CMTM3表達后,可以通過ERK1/2信號通路抑制金屬蛋白酶MMP2使腫瘤細胞的侵襲性下降,通過抑制AKT通路的激活,減緩細胞的增殖。CMTM4可以通過阻滯細胞周期在G2/M限制點以抑制宮頸癌細胞和腎癌細胞的生長。CMTM7也是通過使膜上的EGFR的內(nèi)化,從而導(dǎo)致了下游PI3K/AKT通路受抑制,最終使腫瘤細胞生長減緩。而CMTM8除了通過EGFR的細胞內(nèi)化,導(dǎo)致EGF-EGFR復(fù)合物的減少,進而抑制EGFR下游信號通路的激活,促進抑癌基因Bad的磷酸化,抑制細胞生長；還會可以通過c-MET信號傳導(dǎo)通路,減低癌細胞的侵襲性。同時CMTM8還可使癌細胞對化療藥增加敏感,和化療藥物起到互相協(xié)同抗癌作用。目前的研究表明在前列腺腫瘤,胰腺腫瘤,宮頸癌,胃癌等多種腫瘤組織中,CMTM5表達遠遠低于相對應(yīng)的正常組織。而通過技術(shù)手段在腫瘤細胞中恢復(fù)CMTM5表達后,腫瘤的生長可以受到抑制,說明其可能是一個抑癌基因。也有更深入的研究表明CMTM5可能是通過抑制PI3K/AKT信號通路來減慢癌細胞生長速度,而且CMTM5可以增強腫瘤壞死因子的抗腫瘤細胞生長作用。PI3K/AKT信號傳導(dǎo)通路是生物體內(nèi)最主要的信號傳導(dǎo)通路之一。在腎細胞癌中,目前已經(jīng)證實癌細胞可以通過自分泌VEGF, VEGF與受體VEGFR結(jié)合,激活上述信號通路抑制細胞凋亡,促進細胞生長。如何抑制上述通路的在腫瘤中的激活故而成為了目前生物學(xué)研究的一大熱點。我們推測CMTM5是否在腎癌中也可以通過上述通路抑制腫瘤生長。本研究的目的是研究CMTM5在腎癌組織和正常腎組織中的表達差異,并在腎腫瘤細胞系中進一步進行結(jié)果驗證,探索其與臨床病理學(xué)的關(guān)系�；謴�(fù)CMTM5在腎癌細胞中表達,并通過熒光定量PCR分析和蛋白質(zhì)印跡分析的手段進行驗證,觀察分析其對腎腫瘤細胞ACHN的增殖、細胞周期、凋亡以及細胞遷移侵襲等生物學(xué)行為的影響,并初步探索探討CMTM5在這一過程中的作用機制。實驗方法1.利用組織芯片和免疫組化技術(shù)檢測75例腎透明細胞癌患者腫瘤組織以及相匹配的正常組織病理切片中CMTM5的蛋白表達情況,分析其表達水平及與腫瘤惡性度之間的關(guān)系。另外選取腎癌細胞系A(chǔ)CHN、CAKI1和OS-CA-2細胞,以HK2細胞作為對照,對各細胞株的CMTM5基因表達進行定量PCR檢測。2.將含CMTM5基因慢病毒載體,通過慢病毒轉(zhuǎn)染入腎腫瘤ACHN細胞株,使ACHN細胞表達CMTM5,通過熒光定量PCR以及蛋白質(zhì)印跡法分析轉(zhuǎn)染CMTM5慢病毒載體的實驗組、轉(zhuǎn)染慢病毒空載體的陰性對照組及未轉(zhuǎn)染的空白對照組等3組中CMTM5的表達情況。3.設(shè)立轉(zhuǎn)染CMTM5載體的實驗組、轉(zhuǎn)染空載體的陰性對照組及空白對照組三組,以Cell Counting Kit-8方法測定腫瘤細胞生長增殖能力、以流式細胞技術(shù)對腎腫瘤細胞周期和凋亡進行檢測及以Transwell技術(shù)對實驗對象的細胞遷移、侵襲能力檢測,明確CMTM5對腎腫瘤細胞ACHN的各種生物學(xué)特征的影響。4.通過上述的檢測結(jié)果結(jié)合文獻推測CMTM5作用的可能信號通路PI3K/AKT進行蛋白免疫印跡檢測。檢測CMTM5過表達后ACHN細胞PI3K/AKT通路以及下游中增殖相關(guān)的P21、cyclinD、cyclinE,凋亡相關(guān)的Bc12、Bax、Bad、cleaved caspase3以及侵襲相關(guān)的MMP家族蛋白的表達變化。5.統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS20.0軟件包進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析處理,所有計量資料以均數(shù)±標準差(Mean±SD)表示�？ǚ綑z驗方法分析免疫組化CMTM5表達與臨床因素之間的關(guān)系。細胞系實驗結(jié)果多組數(shù)據(jù)之間均數(shù)的比較采用單因素方差分析(One-Way ANOVA),如方差分析具有顯著性差異,則進一步最小顯著差數(shù)法(LSD法)比較兩兩之間的差異,若組間方差不齊,可采用Dunnett T3法分析兩兩之間的差異；指標間相關(guān)性以Pearson相關(guān)系數(shù)來表示,P0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。實驗結(jié)果1.通過組織芯片技術(shù)以75個腎細胞癌組織作為實驗組,以每個癌組織配對的癌旁正常腎組織作為對照組。SP兩步法進行免疫組化檢測得出CMTM5主要表達位置在細胞膜,且在正常組中(73/75,97%)的表達明顯高于腫瘤組(27/75,36%),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001)。但臨床病理學(xué)分析顯示CMTM5的表達程度與腎癌患者年齡,性別,腫瘤的分期以及分級等因素的關(guān)系不具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P0.05)。熒光定量PCR檢測同樣證實了在ACHN, CAKI1以及OS-CA-2等腎腫瘤細胞系中,CMTM5 mRNA表達也均要顯著低于作為對照的HK2細胞(均P0.001)。2.成功建立表達CMTM5基因的ACHN細胞株,經(jīng)熒光定量PCR檢測和細胞蛋白質(zhì)印跡檢測檢測,轉(zhuǎn)染空載體的陰性對照組及未轉(zhuǎn)染慢病毒的空白組的CMTM5 mRNA表達很低,CMTM5蛋白幾乎沒有表達,實驗組的CMTM5表達較對照組在mRNA水平以及蛋白水平的表達均有顯著提高。3. Cell Counting Kit-8法細胞增殖率研究結(jié)果表明：在48小時時間點上不同細胞系之間增殖狀況有顯著差異(F=1 12.29,P0.001),進一步使用LSD法進行兩兩比較,結(jié)果表明和空白對照組相以及陰性對照組相比,CMTM5實驗組中生長受明顯抑制,差異具有顯著性(均P0.001)。在72小時時間點上不同細胞系之間有顯著差異(F=38.65,P0.001),進一步使用LSD法進行兩兩比較,結(jié)果表明和空白對照組相以及陰性對照組相比,CMTM5實驗組中生長受明顯抑制,差異具有顯著性(均P0.001)。轉(zhuǎn)染CMTM5組ACHN細胞在轉(zhuǎn)染48小時和72小時細胞增殖明顯受抑制；結(jié)果表明在ACHN細胞中恢復(fù)CMTM5基因表達可顯著抑制其細胞增殖。4.流式細胞術(shù)檢測結(jié)果顯示：與不攜帶CMTM5基因的陰性對照組以及空白對照組相比較,CMTM5組細胞周期中G1期細胞比例顯著增加；在24小時時間點上G1期細胞比例在不同細胞系之間有顯著差異(F=451.95,P0.001),進一步使用LSD法進行兩兩比較,結(jié)果表明和空白對照組相比,但在CMTM5實驗組中明顯增高(P0.001)；此外,和陰性對照組相比,G1期細胞比例在CMTM5實驗組中也是增高的,差異具有顯著性(P0.001)。在48小時時間點上,G1期細胞比例在不同細胞系之間有顯著差異(F=943.05,P0.001),進一步使用LSD法進行兩兩比較,結(jié)果表明和兩對照組相比,G1期細胞比例在CMTM5實驗組中明顯增高(均P0.001)。同時與未轉(zhuǎn)染組以及陰性對照組比較,轉(zhuǎn)染CMTM5組ACHN細胞48小時后增殖指數(shù)下降(42.37±1.04%；42.98±0.43%；21.77±0.33%,F=951.41,P0.001)。結(jié)果提示恢復(fù)CMTM5表達后,ACHN細胞的細胞周期被阻滯于G1期；細胞周期在G1/S限制點受到阻滯,細胞增殖受到抑制。進一步行流式細胞術(shù)細胞凋亡測定結(jié)果顯示：在轉(zhuǎn)染后72小時,與未轉(zhuǎn)染組(5.42±0.54%相比,轉(zhuǎn)染空載質(zhì)粒的陰性對照組(5.41±0.20%)凋亡率不明顯,而轉(zhuǎn)染CMTM5的實驗組細胞凋亡率顯著上升(12.53±0.20%),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(F=405.80,P0.001)。結(jié)果表明恢復(fù)CMTM5基因表達可以通過使細胞周期阻滯在G1期來減緩細胞生長,同時還可以加速腫瘤細胞的凋亡。5.微孔濾膜培養(yǎng)小室培養(yǎng)系統(tǒng)(Transwell)實驗檢驗ACHN細胞遷移與侵襲能力：轉(zhuǎn)染CMTM5實驗組,空載慢病毒對照組和未轉(zhuǎn)染空白對照組等三組中的ACHN細胞在遷移和侵襲試驗里均有部分細胞到達下室。在遷移試驗中,未轉(zhuǎn)染空白對照組、轉(zhuǎn)染空載慢病毒組和轉(zhuǎn)染CMTM5實驗組的吸光度值分別為0.155±0.002、0.148±0.005、0.073±0.005。使用方差分析比較遷移能力在空白對照組、空載體組及CMTM5實驗組中差異,結(jié)果顯示遷移能力在不同細胞系之間有顯著差異(F=332.86,P0.001),進一步使用LSD法進行兩兩比較,和陰性對照組相比,在CMTM實驗組中細胞遷移減弱,差異具有顯著性(P0.001)。在侵襲試驗中,未轉(zhuǎn)染空白對照組、轉(zhuǎn)染空載慢病毒組和轉(zhuǎn)染CMTM5實驗組的吸光度值分別為0.137±0.001、0.129±0.007、0.063±0.004。使用方差分析比較侵襲能力在空白對照組、空載體組及CMTM5實驗組中差異,結(jié)果顯示侵襲能力在不同細胞系之間有顯著差異(F=235.36,P0.001),進一步使用LSD法進行兩兩比較,和陰性對照組相比,在CMTM5實驗組中細胞侵襲減弱,差異具有顯著性(P0.001)。6.根據(jù)細胞生物學(xué)研究結(jié)果,選擇蛋白質(zhì)印跡檢測對PI3K/AKT信號通路中的相關(guān)關(guān)鍵蛋白進行檢測,結(jié)果顯示過表達CMTM5后磷酸化AKT(pAKT)及與細胞活性密切相關(guān)的細胞周期蛋白P21,CyclinD,E均表達降低。提示CMTM5很可能通過減低AKT磷酸化水平,影響下游分子活性,從因一步抑制了腎癌腫瘤細胞的生長；下調(diào)Bc12,上調(diào)Bax、Bad、cleaved caspase3促進ACHN細胞凋亡；下調(diào)金屬蛋白酶家族成員MMP2,MMP9表達減慢ACHN細胞遷移和侵襲。統(tǒng)計學(xué)分析顯示與空白對照以及陰性對照組比較,過表達CMTM5后上述的蛋白表達差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(組間比較,均P0.05)。結(jié)果顯示CMTM5在ACHN細胞中通過降低磷酸化AKT (pAKT)及下游分子發(fā)揮抑癌作用。結(jié)論1.CMTM5在腎細胞癌中低呈現(xiàn)表達,可能抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,是一個潛在的抑癌基因。2.恢復(fù)CMTM5基因表達可以抑制腎腫瘤細胞ACHN的生長殖增、遷移,促進凋亡等的生物學(xué)行為,其機制可能與PI3K-AKT信號通路受抑制相關(guān)。因此CMTM5基因有希望成為腎癌靶向治療的新基因靶點。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.11

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本文編號：2024176