本文關(guān)鍵詞：纖溶系統(tǒng)在羅格列酮治療博萊霉素誘導(dǎo)大鼠肺纖維化中的作用及其信號(hào)機(jī)制，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景及目的:特發(fā)性肺纖維化(IPF),主要特點(diǎn)是肺上皮細(xì)胞的破壞損傷、異常組織的修復(fù)、成纖維細(xì)胞和纖維母細(xì)胞的過度增殖、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的沉積及肺結(jié)構(gòu)變形,這些病變過程和纖維增生修復(fù)過程,最后導(dǎo)致肺纖維化,造成肺功能障礙和呼吸衰竭,產(chǎn)生嚴(yán)重的致死性后果。目前肺纖維化發(fā)病機(jī)制不明,有很高的發(fā)病率和死亡率,且目前缺乏有效的治療。纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)是絲氨酸蛋白酶抑制劑,是纖溶系統(tǒng)活化的重要抑制劑,能抑制纖溶酶原激活物的活性,即抑制尿激酶型纖溶酶原激活物(u PA)和組織型纖溶酶原激活物(t PA)的活性,可以與玻連蛋白成分結(jié)合,使之成為細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的一個(gè)成分。正常的肺泡內(nèi)PAI-1與u PA表達(dá)平衡,肺泡分泌的u PA,可以清除產(chǎn)生的纖維蛋白,在肺損傷時(shí),PAI-1增加,相反的u PA的表達(dá)減少,纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào),產(chǎn)生的過多的纖維蛋白不能降解,最終導(dǎo)致了肺纖維化。過氧化物酶體增殖活化受體γ(PPARγ)是一類核轉(zhuǎn)綠因子,被配體激活后才能發(fā)揮生物學(xué)作用。羅格列酮(RSG)是人工合成的PPAR-γ配體。目前的相關(guān)文獻(xiàn)表明,增強(qiáng)胰島素敏感性、減少胰島素抵抗是RSG的主要作用,主要用于糖尿病的治療,此外羅格列酮有很強(qiáng)的抗炎作用,并能調(diào)節(jié)脂肪代謝促進(jìn)脂肪。近年來,對(duì)PPAR-γ及其配體的研究的報(bào)道越來越多,已有羅格列酮治療組織纖維化的報(bào)道。有報(bào)道有關(guān)于PPAR-γ激動(dòng)劑羅格列酮在治療腎臟纖維化中,PAI-1的表達(dá)被抑制;有研究報(bào)道PPARγ激動(dòng)劑在治療肺纖維化中起作用。但羅格列酮治療肺纖維化的具體分子機(jī)制尚不明確,研究表明羅格列酮發(fā)揮對(duì)肺纖維化的治療作用可能通過阻止成纖維細(xì)胞的增生、減輕炎癥反應(yīng)、減輕基底膜增厚程度、增加細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)化和減輕細(xì)胞外基質(zhì)沉積等多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)。本實(shí)驗(yàn)中初步研究羅格列酮是否可以減輕肺纖維化程度,并初步研究羅格列酮治療肺纖維化過程中對(duì)纖溶系統(tǒng)的影響及可能的機(jī)制。方法:Wistar健康雄性大鼠54只,體重120-130g,采用隨機(jī)數(shù)字表法將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分成3組,對(duì)照組(control組)、博來霉素(Bleomycin,BLM)B組、博萊霉素+羅格列酮組(B+R組),每組18只。10%水合氯醛(3ml/kg)腹腔內(nèi)麻醉后,仰臥位固定,常規(guī)消毒頸部皮膚,行頸正中切口,分離組織,暴露氣管,博萊霉素組、博萊霉素+羅格列酮組按5 mg/kg抽取BLM液0.2~0.3 m L(生理鹽水溶解),穿刺并注入氣管內(nèi),對(duì)照組注入0.2~0.3 m L等體積生理鹽水。B+R組于造模24小時(shí)后羅格列酮3mg/kg.d灌胃,余2組灌入等量生理鹽水。上述3組動(dòng)物分別于第7、14、28天每組各處死6只。右肺中葉肺組織固定于4%多聚甲醛中,供組織學(xué)檢查(HE染色觀察組織學(xué)變化,Masson染色觀察肺纖維化程度);右肺上葉于-80℃中保存,Real time-PCR法測(cè)定PAI-1、u PA及PPARγm RNA表達(dá)量;右肺下葉肺組織-80℃冰箱,Western blot測(cè)定磷酸化-絲氨酸激酶(P-AKT)蛋白表達(dá)量,肺泡炎和肺纖維化程度用Szapiel法病理分級(jí)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及數(shù)據(jù)資料采用Spss13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,P0.05表明有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1肺組織病理學(xué)分析:經(jīng)博萊霉素造模后,可觀察到博萊霉素組中7天、14天、28天肺泡炎癥明顯,HE染色Szapiel分級(jí)統(tǒng)計(jì)示較對(duì)照組有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);在纖維化方面,博萊霉素組14天起纖維化開始明顯,與對(duì)照組相比,14天、28天均較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),經(jīng)羅格列酮灌胃治療后,可觀察到博萊霉素+羅格列酮組組7天、14天、28天肺泡炎及肺纖維化程度明顯減輕,均較博萊霉素組有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2 Real time PCR結(jié)果:7天、14天、28天博萊霉素組PAI-1 m RNA的表達(dá)明顯增加,與對(duì)照組比較,差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);經(jīng)羅格列酮治療后各時(shí)間點(diǎn)治療組PAI-1m RNA表達(dá)明顯減少,與博萊霉素組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。7天、14天、28天B組u PA、PPARγm RNA的相對(duì)濃度較均較對(duì)照組明顯減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),經(jīng)治療后各時(shí)間點(diǎn)博萊霉素+羅格列酮組較博萊霉素組表達(dá)量上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3 Western blot結(jié)果:各時(shí)間點(diǎn)博萊霉素組P-AKT表達(dá)較對(duì)照組升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);羅格列酮作用后博萊霉素+羅格列酮組P-AKT表達(dá)7天、14天、28天均較博萊霉素組表達(dá)下調(diào),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:1羅格列酮對(duì)博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化有治療作用。2肺纖維化過程中,PAI-1表達(dá)升高,u PA表達(dá)降低,纖溶系統(tǒng)受到抑制。PPARγ活化后,可以降低PAI-1表達(dá),升高u PA表達(dá),活化纖溶系統(tǒng)。3羅格列酮對(duì)肺纖維化的治療作用可能是通過纖溶系統(tǒng)活化后,抑制P-AKT信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。
【關(guān)鍵詞】：肺纖維化 羅格列酮(RSG) 纖溶系統(tǒng) 纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1) P-AKT信號(hào)通路
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R563
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-10
• 英文縮寫10-11
• 前言11
• 材料與方法11-20
• 結(jié)果20-22
• 附圖22-27
• 附表27-28
• 討論28-32
• 結(jié)論32
• 參考文獻(xiàn)32-35
• 綜述PAI-1 的結(jié)構(gòu)和功能35-44
• 參考文獻(xiàn)38-44
• 致謝44-45
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷45

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本文編號(hào)：263136