阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease,AD）是一種神經(jīng)退行性疾病,主要以Tau蛋白過(guò)度磷酸化和β淀粉樣蛋白聚集,以及突觸損傷為病理特征,其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress,ERS）所誘發(fā)的未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response,UPR）過(guò)度激活是介導(dǎo)AD病理的重要機(jī)制之一。研究表明,適宜的運(yùn)動(dòng)能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞ERS和抑制AD的多種病變,但其確切機(jī)制尚不清楚。通過(guò)分析ERS與AD病理和運(yùn)動(dòng)干預(yù)之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可通過(guò)抑制ERS,減少異常磷酸化Tau蛋白和Aβ聚集,提高突觸可塑性和自噬活性等途徑緩解AD,其機(jī)制可能是運(yùn)動(dòng)促進(jìn)能量代謝適應(yīng),改善蛋白質(zhì)折疊和質(zhì)量監(jiān)控的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)環(huán)境,減輕ERS,從而防止錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和突觸相關(guān)蛋白表達(dá)紊亂。 

【文章來(lái)源】：中國(guó)體育科技. 2020,56(09)北大核心CSSCI

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ERS與Aβ病理關(guān)系

細(xì)胞自噬是細(xì)胞內(nèi)的一種分解代謝途徑，可將胞質(zhì)中異常聚集的蛋白質(zhì)、受損細(xì)胞器及其他細(xì)胞成分轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體進(jìn)行降解，以維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞代謝平衡。生理狀態(tài)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin proteasome system,UPS）降解錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，在ERS狀態(tài)下，UPR激活誘導(dǎo)自噬途徑激活，二者相互協(xié)調(diào)響應(yīng)并清除錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，自噬是神經(jīng)細(xì)胞UPR激活后的主要降解途徑，然而，在AD腦內(nèi)表現(xiàn)為過(guò)度激活的UPR和無(wú)效的細(xì)胞自噬，說(shuō)明ERS-細(xì)胞自噬可能在AD病理調(diào)節(jié)中發(fā)生作用（Nijholt et al.,2011;Scheper et al.,2011）。有研究表明，AD腦內(nèi)自噬異常主要表現(xiàn)為神經(jīng)元中自噬體大量聚集，自噬體標(biāo)志蛋白LC3II表達(dá)增加，自噬體成核因子Beclin1表達(dá)降低，自噬底物標(biāo)志蛋白P62表達(dá)增高，溶酶體活性下降，說(shuō)明AD腦內(nèi)自噬障礙，自噬通量降低（Bordi et al.,2016;Lee et al.,2010;Pickford et al.,2008;Sanchez-Varo et al.,2012）。有研究認(rèn)為，AD腦內(nèi)細(xì)胞自噬障礙不僅與自噬-溶酶體降解途徑受損有關(guān)，也可能與ERS紊亂有關(guān)（Cai et al.,2016;Scheper et al.,2011）。顆粒空泡變性（granulovacuolar degeneration,GVD）被認(rèn)為是AD腦內(nèi)自噬過(guò)程受損的病理標(biāo)志，AD患者海馬組織GVD區(qū)域LC3免疫活性增加，ERS標(biāo)志物p-PERK免疫活性增加，且LC3與p-PERK共定位增加，說(shuō)明在AD海馬組織中UPR激活與自噬病理學(xué)之間存在聯(lián)系（Nijholt et al.,2011）。

綜上所述，得到運(yùn)動(dòng)、ERS與AD病理相互關(guān)系（圖3):AD病理主要表現(xiàn)為Tau蛋白過(guò)度磷酸化、β淀粉樣蛋白沉積和突觸損傷。p-Tau和Aβ聚集可以誘導(dǎo)ERS產(chǎn)生，而長(zhǎng)期的ERS可通過(guò)PERK和XBP1信號(hào)誘導(dǎo)p-Tau生成增加；通過(guò)PERK/eIF2α信號(hào)上調(diào)BACE1和PS1的表達(dá)，誘導(dǎo)Aβ生成；通過(guò)eIF2α磷酸化抑制全局蛋白質(zhì)合成、ATF4信號(hào)抑制CREB依賴轉(zhuǎn)錄途徑和IRE1α/XBP1信號(hào)調(diào)節(jié)BDNF和kalerin-7的表達(dá)，影響突觸可塑性。運(yùn)動(dòng)可通過(guò)抑制ERS，減少p-Tau和Aβ聚集，提高突觸可塑性和自噬活性等途徑緩解AD，其機(jī)制可能是運(yùn)動(dòng)促進(jìn)能量代謝適應(yīng)，改善蛋白質(zhì)折疊和質(zhì)量監(jiān)控的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)環(huán)境，減輕ERS，從而防止錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和突觸相關(guān)蛋白表達(dá)紊亂。未來(lái)研究有以下問題需進(jìn)一步明確：1)ERS是AD病理的促成機(jī)制，還是AD病理?xiàng)l件下的適應(yīng)性反應(yīng)？2）能量代謝失衡是否是AD腦內(nèi)錯(cuò)誤蛋白聚集的深層機(jī)制？3）運(yùn)動(dòng)調(diào)控ERS的分子機(jī)制是什么？不同形式的運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)ERS介導(dǎo)的AD病理影響是否有所不同？結(jié)合ERS的生物學(xué)特點(diǎn)，未來(lái)研究對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)作進(jìn)一步細(xì)化，是否能為“精準(zhǔn)運(yùn)動(dòng)醫(yī)療”提供科學(xué)依據(jù)？4）運(yùn)動(dòng)改善腦組織能量代謝是否有助于緩解ERS和AD相關(guān)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡？這些問題的探討將有助于闡明運(yùn)動(dòng)防治AD的本質(zhì)效應(yīng)，而基于能量代謝與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)控制關(guān)系的探索，將有助于發(fā)現(xiàn)新的AD藥物作用靶點(diǎn)。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)通過(guò)激活A(yù)MPK減少APP/PS1小鼠海馬Aβ沉積[J]. 閆清偉,趙娜,夏杰,李百俠,崔海燕.  中國(guó)體育科技. 2019(04)
[2]運(yùn)動(dòng)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)阿爾茨海默病模型大鼠海馬細(xì)胞凋亡的影響[J]. 劉濤.  體育科學(xué). 2012(04)



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