【摘要】：背景:創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)是患者在經(jīng)歷戰(zhàn)爭(zhēng)、地震等突發(fā)性、災(zāi)難性的事件或暴露于極端的壓力之下發(fā)病率最高的精神心理障礙。PTSD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,治療藥物稀缺,主要包括選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑舍曲林和帕羅西汀,二者均為一線抗抑郁藥,并且是目前僅有的2個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于PTSD治療的藥物。它們皆存在有效率低、起效緩慢、導(dǎo)致性功能障礙和胃腸功能紊亂等缺陷,因此發(fā)現(xiàn)抗PTSD潛在新靶標(biāo)并以此為基礎(chǔ)開展新藥研發(fā)具有重大意義。本研究采用時(shí)間依賴性敏化應(yīng)激(time-dependent stress,TDS)法建立大鼠PTSD模型,旨在探討18KD轉(zhuǎn)位蛋白配體YL-IPA08對(duì)大鼠PTSD樣行為及其相關(guān)機(jī)制的影響,為發(fā)現(xiàn)抗PTSD潛在新靶標(biāo)和新藥物提供前期實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。方法:采用時(shí)間依賴性敏化應(yīng)激(time-dependent stress,TDS)法建立大鼠PTSD模型,采用開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)大鼠自發(fā)活動(dòng);采用僵住時(shí)間測(cè)定、高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)和新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)大鼠PTSD樣行為;采用ELISA法檢測(cè)大鼠血皮質(zhì)酮、海馬和皮層內(nèi)四氫孕酮含量變化,采用高效液相電化學(xué)檢測(cè)大鼠海馬和皮層γ-氨基丁酸含量變化。結(jié)果:與對(duì)照組相比,PTSD模型處理及藥物處理均不影響大鼠自發(fā)活動(dòng)(P0.05),但PTSD模型組大鼠呈現(xiàn)出顯著的PTSD樣行為,表現(xiàn)為僵住時(shí)間增加、高架實(shí)驗(yàn)中進(jìn)入開臂的時(shí)間比和次數(shù)比降低以及新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)中物體識(shí)別指數(shù)下降(P0.05或0.01),模型組大鼠皮質(zhì)酮水平明顯降低,同時(shí)模型組大鼠海馬和皮層內(nèi)四氫孕酮、γ-氨基丁酸含量降低(P0.05),模型建立后開始灌胃給予YL-IPA08(0.05-0.1mg/kg)或陽性藥舍曲林(15mg/kg)顯著逆轉(zhuǎn)上述系列PTSD樣行為學(xué)改變(P0.05或0.01),并顯著增加模型大鼠海馬和皮層四氫孕酮、γ-氨基丁酸水平。結(jié)論:我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,TSPO選擇性配體YL-IPA08能夠改善大鼠PTSD樣行為,其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)HPA軸功能異常,升高海馬、皮層內(nèi)的四氫孕酮和γ-氨基丁酸含量有關(guān)。且對(duì)比4天和8天行為學(xué)與分子生物學(xué)結(jié)果,YL-IPA08可能較陽性藥舍曲林具有更快或者更好的抗PTSD作用。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R749.5
【圖文】：

邐２２逡逑Ｔｉｍｅ（ｄ）逡逑圖１．２邋ＹＬ－ＩＰＡ０８對(duì)ＰＴＳＤ模型大鼠體重的影響（ｘ±ｓ，ｎ＝９）稱重結(jié)果顯示造逡逑模和給藥均不影響大鼠體重。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ．１．２邋Ｅｆｆｅｃｔｓ邋ｏｆ邋ＹＬ－ＩＰＡ０８邋ｏｎ邋ｔｈｅ邋ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔ邋ｉｎ邋ＰＴＳＤ邋ｒａｔｓ邋Ｃｘ±ｓ，邋ｎ＝９）逡逑１３逡逑

邐２０逡逑Ｔｉｍｅ（ｄ）逡逑圖１．１邋ＹＬ－ＩＰＡ０８對(duì)ＰＴＳＤ模型大鼠體重的影響（ｊｃ±ｓ，邋ｎ＝１８）給藥４天，稱重逡逑結(jié)果顯示造模和給藥均不影響大鼠體重。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ．１．１邋Ｅｆｆｅｃｔｓ邋ｏｆ邋ＹＬ－ＩＰＡ０８邋ｏｎ邋ｔｈｅ邋ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔ邋ｉｎ邋ＰＴＳＤ邋ｒａｔｓ邋（ｊｃ±５，邋ｎ＝１８）逡逑Ｔｈｅ邋ｒｅｓｕｌｔｓ邋ｓｈｏｗｉｎｇ邋ｔｈａｔ邋ｔｈｅ邋ｂｏｄｙ邋ｗｅｉｇｈｔｓ邋ｏｆ邋ｒａｔｓ邋ｗｅｒｅ邋ｎｏｔ邋ａｌｔｅｒｅｄ邋ｂｙ邋ＰＴＳＤ邋ａｎｄ邋ｄｒｕｇｓ逡逑ａｆｔｅｒ邋４邋ｄａｙｓ邋ｏｆ邋ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．逡逑ｗｅｉｇｈｔ逡逑３８０－．逡逑ｊ邐奪邋ＣＯＮ逡逑ＭＯＤ逡逑３６０－逡逑—邐ｆ邐Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ（１５ｍｇ／ｋｇ）逡逑＾邐ＹＬ？ＩＰＡ０Ｂ（０邋０５ｍｇ／ｋｇ）逡逑．Ｔ邋３４０－邐ＹＬ邋ＩＰＡ０８（０邋１ｍｇ／ｋｇ）逡逑３２０－逡逑３00－Ｉ邐１邐．邐．邐．逡逑１４邐１６邐１８邐２０邐２２逡逑Ｔｉｍｅ（ｄ）逡逑圖１．２邋ＹＬ－ＩＰＡ０８對(duì)ＰＴＳＤ模型大鼠體重的影響（ｘ±ｓ，ｎ＝９）稱重結(jié)果顯示造逡逑模和給藥均不影響大鼠體重。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ．１．２邋Ｅｆｆｅｃｔｓ邋ｏｆ邋ＹＬ－ＩＰＡ０８邋ｏｎ邋ｔｈｅ邋ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔ邋ｉｎ邋ＰＴＳＤ邋ｒａｔｓ邋Ｃｘ±ｓ，邋ｎ＝９）逡逑１３逡逑

與模型組相比，舍曲林組和ＹＬ－ＩＰＡ０８組大鼠跨格次數(shù)和站立次數(shù)均無顯著差異逡逑（＿Ｐ＞０．０５），提示ＰＴＳＤ造模及受試劑量下的陽性藥舍曲林和ＹＬ－ＩＰＡ０８均不影逡逑響大鼠自發(fā)活動(dòng)（圖２）。逡逑ａ邐ｂ逡逑３０－ｆ逡逑１００－．逡逑８0－邋ｒ＾￣ｉ邋Ｔ邐Ｔ邐－工逡逑ＩＩ邋ｒ邋ｎ邋ｉｉ逡逑：ＵｌＳＵ邋0ｕｌ；ｌ；邋ＩＩ逡逑Ｖｅｈｉｃｌｅ邋Ｖｅｈｉｃｌｅ邋Ｓｅｒ邋１５邋0邋０５邋０邋１邐Ｖｅｈｉｃｌｅ邋Ｖｅｈｉｃｌｅ邋Ｓｅｒ邋１５邋０邋０５邋０．１逡逑邐邐邐ＹＵＰＡ＿＿邐ＹＬ－ＩＰＡ０８（ｍｇ／ｋｇ）逡逑ＴＤＳ邋？邐ＴＰＳ邋ＴＴ邋邐＾邐逡逑圖２ＹＬ－ＩＰＡ０８對(duì)ＰＴＳＤ模型大鼠自發(fā)活動(dòng)的影響ｎ＝１８）。自發(fā)活動(dòng)結(jié)逡逑果顯示ＰＴＳＤ造模及給藥均不影響大鼠跨格次數(shù)（ａ）和站立次數(shù)（ｂ）。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ．邋２邋Ｅｆｆｅｃｔｓ邋ｏｆ邋ＹＬ－ＩＰＡ０８邋ｏｎ邋ｔｈｅ邋ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ邋ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ邋ｉｎ邋ＰＴＳＤ邋ｒａｔｓ邋Ｃｘ±ｓ逡逑ｎ＝１８）邋．Ｔｈｅ邋ｒｅｓｕｌｔｓ邋ｏｆ邋ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ邋ａｃｔｉｖｉｔｙｓ邋ｓｈｏｗｉｎｇ邋ｔｈａｔ邋ｎｅｉｔｈｅｒ邋ＰＴＳＤ邋ｎｏｒ邋ｄｒｕｇｓ逡逑ｃｈａｎｇｅｄ邋ｔｈｅ邋ｃｒｏｓｓｉｎｇｓ邋（ａ）邋ｏｒ邋ｒｅａｒｓ邋（ｂ）邋ｏｆ邋ｒａｔｓ．逡逑２邋．３邋ＹＬ－ＩＰＡ０８對(duì)ＰＴＳＤ模型大鼠場(chǎng)景性恐懼行為的影響逡逑模型建立后在給藥４天和８天時(shí)，進(jìn)行僵住時(shí)間測(cè)定。僵住行為是一種普遍逡逑見于嚙齒類動(dòng)物的，表達(dá)恐懼的行為方式，主要表現(xiàn)為后背氋高弓起，四肢收縮，逡逑１４逡逑

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前4條

1 張曉瑩;張黎明;李云峰;米衛(wèi)東;;腦室注射脂多糖建立小鼠認(rèn)知行為障礙模型[J];解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2015年05期

2 張黎明;張有志;李云峰;;創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展[J];中國(guó)藥理學(xué)通報(bào);2010年06期

3 胡光濤;李學(xué)成;李敏;王國(guó)威;賀英;楊蘭;陸地;;汶川地震1周年救援官兵心理應(yīng)激狀況及危險(xiǎn)因素分析[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2010年06期

4 趙高鋒;楊彥春;張強(qiáng);張樹森;鄧紅;朱燕;任正伽;蘭科;劉傳新;陶慶蘭;王梅;劉善明;張倬秋;陳穎;李海民;耿婷;劉宇;張偉;孫學(xué)禮;;汶川地震極重災(zāi)區(qū)社區(qū)居民創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙發(fā)生率及影響因素[J];中國(guó)心理衛(wèi)生雜志;2009年07期

本文編號(hào)：2781216