發(fā)布時(shí)間：2020-05-01 15:47

【摘要】： 精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病,多數(shù)病人終身不愈。不論文化背景或是地理位置怎樣,世界上所有地區(qū)人群的發(fā)病率沒有很大差異,均為1%左右。大量的雙生子、寄養(yǎng)子和家系研究的數(shù)據(jù)表明在精神分裂癥的發(fā)病過程中遺傳因素有很重要的作用,多年來為了尋找提高精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)的DNA序列上的突變已付出了巨大的努力,然而該病的遺傳方式非常復(fù)雜,并不符合簡(jiǎn)單的孟德爾遺傳規(guī)律,使得遺傳分析至今還沒有獲得令人滿意的結(jié)果。目前鑒定精神分裂癥易感基因最主要的方法是連鎖分析、關(guān)聯(lián)(連鎖不平衡)分析,人們發(fā)現(xiàn)精神分裂癥并不是單基因遺傳病,而可能是多個(gè)微效或中效基因共同作用的多基因疾病,并且還受到環(huán)境因素的很大影響。人們于是提出了許多理論來解釋精神分裂癥的發(fā)病機(jī)理。 細(xì)胞凋亡在神經(jīng)發(fā)育方面的作用使它成為精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中可能的重要因素。Gelsolin是細(xì)胞凋亡機(jī)制中下游主要效應(yīng)酶caspase-3的底物,有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)gelsolin具有抗細(xì)胞凋亡的特性,這個(gè)特性是跟它對(duì)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的作用相關(guān)的。而且,Hakak et al在精神分裂癥患者及正常對(duì)照的后側(cè)前額葉皮質(zhì)中所作的基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)揭示了,患者中GSN的表達(dá)顯著下調(diào)(P值為0.0033)。這些線索都提示GSN可能與精神分裂癥相關(guān)。所以,我們?cè)谥袊鴿h族人群中檢測(cè)了GSN與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)。實(shí)驗(yàn)在493個(gè)三口之家樣本中進(jìn)行,運(yùn)用等位基因特異性PCR技術(shù)分析研究了該基因的三個(gè)SNPs位點(diǎn)。不論從單個(gè)位點(diǎn)分析,還是從單倍型分析,我們都沒能找到GSN與精神分裂癥在中國漢族人群中相關(guān)的有效證據(jù)。 長(zhǎng)期以來,多巴胺(Dopamine,DA)機(jī)能亢進(jìn)假說一直主導(dǎo)著精神分裂癥病因?qū)W的研究;最近10年,也有越來越多的證據(jù)開始支持精神分裂癥與涉及谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate,NMDA)的谷氨酸傳遞失調(diào)相關(guān)。磷酸化作用的平衡過程是谷氨酸信號(hào)通路與多巴胺信號(hào)通路彼此相互協(xié)作相互影響的過程之一,其中,鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(Calcineurin,CN)起到很關(guān)鍵的作用。CN是一種活性受Ca2+/CaM調(diào)節(jié)的Ser/Thr磷酸酶,也叫PP2B,在生物各組織中廣泛存在,而大腦中含量最高。Gerber等人在來自美國及南部非洲的410個(gè)三口之家中用關(guān)聯(lián)分析的方法,研究了編碼CN的基因以及編碼與CN相互作用的某些蛋白的基因,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PPP3CC顯示出與精神分裂癥相關(guān)。而且,PPP3CC在染色體上的位置8p21.3正是精神分裂癥熱點(diǎn)候選區(qū)域,也被薈萃分析所支持。于是,我們?cè)诖笠?guī)模的中國漢族樣本中,選取了較為密集的SNPs位點(diǎn),來做關(guān)于PPP3CC的關(guān)聯(lián)分析。首先,有來自安徽、廣西和黑龍江的1399個(gè)精神分裂癥患者與1255個(gè)健康對(duì)照樣本在病例—對(duì)照實(shí)驗(yàn)中被檢測(cè)了9個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)(SNPs),但是經(jīng)過仔細(xì)分析后的結(jié)果顯示任何一個(gè)SNP在病人與對(duì)照之間的基因型頻率分布都無顯著差異,這與Gerber先前研究的結(jié)果并不一致。為了能夠做出更為肯定的結(jié)論,我們又收集了來自上海和吉林的漢族人群,選取了出現(xiàn)在Gerber研究中和我們自己之前研究中的3個(gè)位點(diǎn)及一個(gè)新加入的位點(diǎn),做新一輪的關(guān)聯(lián)分析。包括以619個(gè)患者與601個(gè)對(duì)照為樣本的病例—對(duì)照實(shí)驗(yàn)以及以352個(gè)三口之家為樣本的TDT檢測(cè)。2項(xiàng)實(shí)驗(yàn)在分析后均顯示與我們之前的研究相一致的陰性結(jié)果。鑒于我們所使用的2個(gè)大樣本量人群,以及總共研究的11個(gè)位點(diǎn),我們能夠比較肯定地將PPP3CC基本排除于中國漢族人群精神分裂癥易感基因的范疇。
【圖文】：

其他可能致病環(huán)境因子還有溫度，陽光以及由于人口密度過大造成的心理壓力，其結(jié)果仍需驗(yàn)證。目前大多數(shù)的研究表明分裂癥患者的母親在妊娠和分娩時(shí)并發(fā)癥的發(fā)生較多。Goodman(1988)[13]指出產(chǎn)科并發(fā)癥使發(fā)生精神分裂癥的增加至少1%，認(rèn)為是精神分裂癥導(dǎo)致了產(chǎn)科并發(fā)癥。另外酒精會(huì)對(duì)胚胎發(fā)育性影響，導(dǎo)致一些見于精神分裂癥的改變（如遷移缺損，，皮質(zhì)容積減少）。在期受到病毒感染的胎兒，其成年后發(fā)生精神分裂癥的機(jī)率明顯高于對(duì)照組，孕圍產(chǎn)期的合并癥，也使本病的發(fā)病率提高。在軀體疾病或分娩之后發(fā)生精神分是很常見的現(xiàn)象，可能是心理性生理性應(yīng)激的非特異性影響。部分患者在腦外或感染性疾病后發(fā)病；有報(bào)告在精神分裂癥患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)病毒性物質(zhì)；期內(nèi)病情加重等軀體因素都可能是誘發(fā)因素，但在精神分裂癥發(fā)病機(jī)理中的價(jià)待進(jìn)一步證實(shí)。圖１－１是一張顯示環(huán)境因素與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間相互關(guān)系的圖表。

（二） 遺傳因素支持遺傳因素在精神分裂癥發(fā)病機(jī)理中起重要作用的主要證據(jù)來Gottesman II 在 1991 年時(shí)候做的里程碑式的綜合研究。我們將會(huì)看到，精神分所表現(xiàn)出的家族集聚性（FamilialAggregation）是由于遺傳基因的相似性而不是相似的生活環(huán)境和生活經(jīng)歷所決定。我們認(rèn)為精神分裂癥與冠心�。–oronary disease）、智力發(fā)育遲緩（Mental Retardation）和糖尿�。―iabetes）等相似是一見復(fù)雜遺傳疾病，而不是像亨廷頓氏�。℉untington’s Disease-HD）、苯丙尿（Phenylketonuria-PKU）等傳遞方式符合孟德爾隱性（HD）和顯性遺傳模式（P的罕見遺傳疾病Gottesman II(1991 年)通過對(duì)以往幾乎所有家系、孿生子和寄養(yǎng)子研究的綜析，將精神分裂癥在不同人群中的終身患病率總結(jié)為下圖（圖 1-2 ）
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號(hào)】：R749.3

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