本文關鍵詞：C57-ras轉(zhuǎn)基因小鼠模型的MNU驗證實驗

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【摘要】：目的:建立國內(nèi)用于藥物臨床前安全評價致癌性實驗替代方法的C57-ras轉(zhuǎn)基因小鼠模型,并通過甲基亞硝基脲(Nmethyl-N-nitrosourea,MNU)進行初步驗證。方法:C57-ras轉(zhuǎn)基因雄性小鼠與BALB/c雌性小鼠雜交,子代通過PCR進行基因型檢測,獲得C57-ras轉(zhuǎn)基因和野生型小鼠。實驗設定2個劑量,75 mg·kg-1MNU和150 mg·kg-1MNU單次腹腔注射給藥,共5個組,其中75 mg·kg-1MNU設3個組:(1)轉(zhuǎn)基因小鼠MNU組;(2)野生型小鼠溶媒組;(3)野生型小鼠MNU組;150 mg·kg-1MNU設2個組:(1)轉(zhuǎn)基因小鼠MNU組;(2)野生型小鼠MNU組。其中溶媒組給予同等體積檸檬酸緩沖液,給藥后觀察29周,觀察動物一般癥狀、生存率、腫物出現(xiàn)時間及大體剖檢觀察并進行組織病理學檢查。結(jié)果:75 mg·kg-1MNU給藥組小鼠生存率高于150 mg·kg-1MNU。75 mg·kg-1MNU給藥后誘發(fā)C57-ras轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生淋巴瘤;150 mg·kg-1MNU給藥后誘發(fā)C57-ras轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生淋巴瘤、肺臟腺瘤和直腸纖維肉瘤。野生型動物溶媒組和野生型動物MNU組均無腫瘤發(fā)生。結(jié)論:初步驗證了自主建立的C57-ras轉(zhuǎn)基因小鼠模型,該模型是臨床前藥物安全性評價致癌性實驗快速替代實驗候選模型之一。
【作者單位】： 中國食品藥品檢定研究院;國家藥物安全評價監(jiān)測中心;國家嚙齒類實驗動物種子中心;
【關鍵詞】： C-ras轉(zhuǎn)基因小鼠 甲基亞硝基脲 驗證實驗 致癌性實驗
【基金】：國家科技重大專項(No.2008ZX09305)資助
【分類號】：R-332
【正文快照】： 1997年ICH S1B指南要求致癌性評價可在大鼠中進行長期致癌性實驗,此外還需加上小鼠的1.5~2年致癌性實驗,或一個短期或中期嚙齒類體內(nèi)實驗來替代小鼠1.5~2年的致癌實驗,包括嚙齒類基因修飾小鼠模型,例如ras H2轉(zhuǎn)基因小鼠模型(轉(zhuǎn)入人原癌基因c-Ha-ras)、p53+/-基因敲除小鼠模型

【共引文獻】

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1 周舒雅;左琴;劉u&蘇;胡培麗;呂建軍;楊艷偉;張，

本文編號：809414