【摘要】：抑郁癥是一種非常普遍的精神性障礙,嚴(yán)重威脅生命健康,為社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及分子、細(xì)胞和大腦神經(jīng)環(huán)路等多個(gè)水平的生理學(xué)病變過(guò)程。目前尚不清楚抑郁癥的病因?qū)W機(jī)理,對(duì)抑郁癥的病理學(xué)進(jìn)程的理解亦不完整。長(zhǎng)期應(yīng)激會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生抑郁樣的生理學(xué)病變,是抑郁癥發(fā)病的重要誘因。研究長(zhǎng)期應(yīng)激導(dǎo)致的生理學(xué)病變過(guò)程能幫助我們理解和揭示抑郁癥的病因病理機(jī)制。以往針對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)激在神經(jīng)環(huán)路水平所引起的病變的研究主要集中在內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex, mPFC)、海馬、杏仁核等腦區(qū),并取得了許多突破性進(jìn)展,例如,長(zhǎng)期應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致mPFC體積縮小及其神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的衰退,同時(shí)會(huì)導(dǎo)致杏仁核體積增大及其神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的異常增強(qiáng)。然而,目前幾乎沒(méi)有研究著眼于探索前額葉皮層的背外側(cè)部分——前聯(lián)合皮層(frontal association cortex, FrA)——在抑郁癥的病因?qū)W原理和病理學(xué)進(jìn)程中所起的作用。FrA在前額葉皮層中占有較大面積比例(約20%),并與mPFC和杏仁核具有直接神經(jīng)連接,而且FrA參與了神經(jīng)性精神障礙如癡呆癥的病理學(xué)進(jìn)程和條件性恐懼記憶的形成和鞏固過(guò)程,證明FrA在情感和記憶等高級(jí)腦功能的實(shí)現(xiàn)中發(fā)揮著重要作用。長(zhǎng)期應(yīng)激是否會(huì)引起FrA神經(jīng)結(jié)構(gòu)的異常改變?FrA是否以及如何參與到抑郁癥的病理學(xué)進(jìn)程中?針對(duì)這些問(wèn)題,本文采用小鼠長(zhǎng)期社會(huì)擊敗應(yīng)激模型(chronic social defeat stress, CSDS),結(jié)合開(kāi)顱顱窗手術(shù)和活體雙光子成像技術(shù),對(duì)在大腦皮層第五層錐體神經(jīng)元中特異性表達(dá)黃色熒光蛋白(yellow fluorescent protein, YFP)的Thy1-YFP H line轉(zhuǎn)基因小鼠FrA第五層錐體神經(jīng)元投射到淺層的頂端樹(shù)突上的樹(shù)突棘進(jìn)行多次成像,追蹤同一小鼠同一樹(shù)突棘在不同時(shí)間點(diǎn)的命運(yùn),對(duì)比分析經(jīng)歷長(zhǎng)期社會(huì)擊敗應(yīng)激前后Thy1-YFP H line轉(zhuǎn)基因小鼠FrA第五層錐體神經(jīng)元頂端樹(shù)突上的樹(shù)突棘動(dòng)態(tài)活動(dòng)的變化情況,解析長(zhǎng)期社會(huì)擊敗應(yīng)激導(dǎo)致的FrA神經(jīng)環(huán)路重構(gòu)的信息和意義。本文的研究結(jié)果顯示：通過(guò)定位注射逆向示蹤染料CTB-647確定FrA的上游輸入神經(jīng)元的位置,FrA接受來(lái)自mPFC和杏仁核的直接神經(jīng)投射,這與公認(rèn)的神經(jīng)連接信息一致；連續(xù)十天的長(zhǎng)期社會(huì)擊敗應(yīng)激引起小鼠產(chǎn)生持續(xù)的社會(huì)交互逃避和快感缺乏(糖水偏好程度降低)的抑郁樣的行為；與此同時(shí),長(zhǎng)期社會(huì)擊敗應(yīng)激引起小鼠FrA樹(shù)突棘動(dòng)態(tài)活動(dòng)的異常改變并且對(duì)FrA神經(jīng)環(huán)路構(gòu)成產(chǎn)生持久性影響,具體表現(xiàn)為：FrA樹(shù)突棘的新生率而非消亡率呈溫和卻顯著性的降低,樹(shù)突棘總量降低,但新生樹(shù)突棘穩(wěn)定性增強(qiáng),存活率顯著升高,新生樹(shù)突棘對(duì)FrA神經(jīng)環(huán)路的貢獻(xiàn)率增大。長(zhǎng)期社會(huì)擊敗應(yīng)激導(dǎo)致FrA樹(shù)突棘新生率的降低說(shuō)明FrA神經(jīng)環(huán)路的可塑性受長(zhǎng)期應(yīng)激的影響而減弱,減弱的FrA樹(shù)突棘可塑性與抑郁樣的行為伴隨發(fā)生,提示我們FrA突觸動(dòng)態(tài)活動(dòng)的改變可能為抑郁樣的行為提供了神經(jīng)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。另一方面,經(jīng)歷長(zhǎng)期社會(huì)擊敗應(yīng)激后,FrA新生樹(shù)突棘存活率升高并對(duì)FrA神經(jīng)環(huán)路的貢獻(xiàn)率增大,說(shuō)明長(zhǎng)期應(yīng)激導(dǎo)致更多的新生穩(wěn)定樹(shù)突棘整合加入到FrA神經(jīng)環(huán)路中,致使FrA神經(jīng)環(huán)路連接發(fā)生重構(gòu),這種神經(jīng)環(huán)路的重構(gòu)與持續(xù)的抑郁樣的行為伴隨發(fā)生,提示我們長(zhǎng)期應(yīng)激導(dǎo)致的FrA神經(jīng)環(huán)路重構(gòu)可能為長(zhǎng)期應(yīng)激相關(guān)的有害性記憶提供了神經(jīng)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.4;R-332

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