本文選題：NEDL2 + 腸神經(jīng)系統(tǒng)�。� 參考：《清華大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：泛素連接酶(E3)是真核生物體內(nèi)泛素-蛋白酶體降解系統(tǒng)的關(guān)鍵組分,決定識別底物的特異性,挖掘E3的新功能是E3研究領(lǐng)域的一個熱點。根據(jù)結(jié)構(gòu)特點,可將E3分為兩大類:RING(really interesting new gene)鋅指結(jié)構(gòu)域類和HECT(homologous to E6AP C-terminus)結(jié)構(gòu)域類。NEDL2是HECT類泛素連接酶Nedd4家族9個成員中了解最少的分子,其泛素化底物和生理功能均未見報道。為揭示NEDL2和其在Nedd4家族中同源性最高的分子NEDL1的生理功能,近期我們建成了NEDL1和NEDL2基因敲除小鼠模型,表型分析發(fā)現(xiàn)NEDL2-/-小鼠出生后兩周內(nèi)全部死亡,表明NEDL2為小鼠早期發(fā)育所必需。其中,100%的小鼠伴隨著腸道嚴重脹氣及腸動力不足,33%的小鼠出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)腎臟水腫,還發(fā)現(xiàn)NEDL2-/-小鼠腸道神經(jīng)系統(tǒng)嚴重發(fā)育不良。雖然NEDL1和NEDL2具有高達69%的一致性,但是NEDL1-/-小鼠并沒有類似NEDL2-/-小鼠的表型,差別明顯,NEDL1-/-小鼠在生存、生殖等方面均無異常。腸神經(jīng)系統(tǒng)屬機體內(nèi)最大的外周神經(jīng)系統(tǒng),對機體穩(wěn)態(tài)的維持發(fā)揮重要的作用。腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常將導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生,其中最典型的疾病是先天巨結(jié)腸疾病(Hirschsprung disease,HSCR)。GDNF-RET信號通路是調(diào)控腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育最重要的信號通路。同時,GDNF-RET信號通路也是調(diào)控腎臟發(fā)育最重要的信號通路。腎臟同樣在維持機體的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要的作用,主要調(diào)控機體的水平衡、酸堿平衡等。腎臟發(fā)育的異常同樣會引起一系列疾病的發(fā)生,例如腎炎。我們的研究發(fā)現(xiàn),NEDL2是腸神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟發(fā)育過程中一個重要的正調(diào)控分子。NEDL2的敲除導(dǎo)致腸神經(jīng)元的數(shù)量明顯不足,且GDNF-RET-AKT信號通路活性明顯降低;腎臟出現(xiàn)明顯的水腫且出現(xiàn)多個空囊,腎小球數(shù)量明顯較少及血清中尿素氮的含量明顯升高。綜上所述,本課題系統(tǒng)分析了NEDL2-/-小鼠的表型,探討NEDL2與調(diào)控腸神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟發(fā)育最重要的GDNF-RET信號通路間的調(diào)控關(guān)系。本研究首次揭示了NEDL2在腸神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟發(fā)育中的重要功能并試探其作用機制。這為進一步探討NEDL2的新功能奠定了基礎(chǔ),為加深人們對Nedd4家族的新功能提供了更多的認識,為深入研究HSCR疾病提供了一種新的小鼠模型。
[Abstract]:Ubiquitin ligase E3) is a key component of Ubiquitin proteasome degradation system in eukaryotes, which determines the specificity of substrate recognition. According to the structural characteristics, E3 can be divided into two categories: HECT(homologous really interesting new gene) zinc-finger domain and HECT(homologous to E6AP C-terminus.NEDL2 is the least known member of the Nedd4 family of HECT class ubiquitin ligase, whose ubiquitin substrate and physiological function are not reported. In order to reveal the physiological function of NEDL2 and its most homologous molecule NEDL1 in the Nedd4 family, we recently established the NEDL1 and NEDL2 gene knockout mice model. Phenotypic analysis showed that NEDL2-r / -mice died within two weeks of birth. It is suggested that NEDL2 is necessary for early development of mice. Among them, 100% of the mice developed unilateral or bilateral renal edema with severe flatulence of the intestine and 33% of the mice with insufficient intestinal motility, and NEDL2-r-mice were found to have severe intestinal nervous system dysplasia. Although NEDL1 and NEDL2 have a high consistency of 69%, NEDL1-r-mice do not have the same phenotype as NEDL2-r-mice, and the difference is obvious that NEDL1-r-mice have no abnormality in survival, reproduction and so on. The enteric nervous system is the largest peripheral nervous system in the body and plays an important role in the maintenance of homeostasis. Abnormal development of intestinal nervous system will lead to many diseases. The most typical disease is Hirschsprung disease HSCRN. GDNF-RET signaling pathway is the most important signal pathway to regulate the development of enteric nervous system. At the same time, GDNF-RET signaling pathway is also the most important signal pathway to regulate renal development. Kidney also plays an important role in maintaining homeostasis, mainly regulating water balance, acid-base balance and so on. Abnormal kidney development can also lead to a range of diseases, such as nephritis. Our study found that NEDL2 is an important positive regulatory molecule in the development of the enteric nervous system and kidney. The knockout of NEDL2 leads to a significant shortage of the number of intestinal neurons and a significant decrease in the activity of GDNF-RET-AKT signaling pathway. There were obvious edema and multiple empty capsules in the kidney, the number of glomeruli was significantly less and the content of urea nitrogen in serum was significantly increased. To sum up, we systematically analyzed the phenotypes of NEDL2-r-mice, and explored the regulatory relationship between NEDL2 and GDNF-RET signaling pathway, which is the most important signal pathway for the development of the enteric nervous system and kidney. This study for the first time revealed the important function of NEDL2 in the development of enteric nervous system and kidney and explored its mechanism. It lays a foundation for further study of the new function of NEDL2, provides more understanding of the new function of Nedd4 family, and provides a new mouse model for the further study of HSCR diseases.
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R363

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 ;中國生理學(xué)會腎臟生理專業(yè)委員會第二屆學(xué)術(shù)年會日程安排及征文通知(第一輪)[J];生理科學(xué)進展;2013年02期

2 ;認識腎臟[J];人人健康;2013年03期

3 肖兵民;血管緊張素Ⅱ受體在腎臟中的分布與功能[J];醫(yī)學(xué)綜述;2001年04期

4 勞方元,劉衛(wèi)民;瘦素與腎臟[J];醫(yī)師進修雜志;2004年17期

5 孫穎浩;高旭;;腎臟下盞結(jié)石及其處理[J];醫(yī)學(xué)研究通訊;2004年05期

6 耿文學(xué),宮澤輝;血管緊張素Ⅱ受體2對心血管腎臟系統(tǒng)功能的影響[J];國外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊;2005年03期

7 郭駿,程川,鄭立泉;自發(fā)性腎臟破裂的診斷與治療(附4例報告并文獻復(fù)習(xí))[J];泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報;2005年04期

8 陳新石;;首個“世界腎臟日”新聞發(fā)布會在北京舉行[J];中華醫(yī)學(xué)雜志;2006年12期

9 賈俊亞;丁國華;;腎臟中腎素-血管緊張素系統(tǒng)的生理和病理生理作用[J];生理科學(xué)進展;2008年01期

10 李古強;高宏偉;王召友;;適宜運動對老年人腎臟的影響[J];臨床合理用藥雜志;2009年14期

相關(guān)會議論文 前10條

1 王輝;徐玉蓮;;有氧及無氧訓(xùn)練對腎臟功能的影響[A];第十屆全軍檢驗醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2005年

2 殷勝勇;葛霽光;郭淼;;灌流腎臟的生理功能動態(tài)變化[A];中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會第六次會員代表大會暨學(xué)術(shù)會議論文摘要匯編[C];2004年

3 殷勝勇;葛霽光;郭淼;;腎臟長期灌流損傷功能的內(nèi)在機理研究[A];中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會第六次會員代表大會暨學(xué)術(shù)會議論文摘要匯編[C];2004年

4 李慶文;汪盛;張青川;方習(xí)武;周文生;劉建民;;腹腔鏡輔助小切口技術(shù)切除無功能炎癥性腎臟[A];華東六省一市泌尿外科學(xué)術(shù)年會暨2011年浙江省泌尿外科、男科學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2011年

5 常波;衣雪潔;張錦紅;于媚娟;;急性運動對大鼠腎臟線粒體鈣運輸?shù)挠绊慬A];2002年第9屆全國運動醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議論文摘要匯編[C];2002年

6 邢寶麗;;老年患者的合理用藥[A];第七屆全國老年醫(yī)學(xué)進展學(xué)術(shù)會議論文集[C];2007年

7 于泓;;腎臟臨床-病理討論[A];貴州省醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會2008年學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2008年

8 陳以平;;腎臟間質(zhì)病變治療經(jīng)驗[A];第七屆全國中西醫(yī)結(jié)合腎臟病會議專題講座匯編[C];2003年

9 季健;馬超龍;;烏司他丁對缺血再灌注損傷大鼠腎臟ICAM-1表達的影響[A];第十五屆全國泌尿外科學(xué)術(shù)會議論文集[C];2008年

10 宮念樵;陳知水;明長生;張偉杰;周平;陳剛;林正斌;曾凡軍;盧峽;施輝波;陳松;蔣繼貧;;應(yīng)用Lifeport機械灌注冷保存腎臟供體的經(jīng)驗[A];2013中國器官移植大會論文匯編[C];2013年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 慈照;你的腎臟疲倦了嗎？[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2006年

2 張鴻;中老年人腎臟檢查一年一次[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2007年

3 項燕;保護腎臟從飲食做起[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2007年

4 和煦;如何關(guān)愛自己的腎臟[N];上�？萍紙�;2008年

5 徐曉羽　本報記者 張曉祺;保護腎臟從點滴做起[N];解放軍報;2009年

6 ;老年人保護腎臟五要點[N];人民政協(xié)報;2001年

7 韓紹安;腎臟在呼救 你注意到了嗎[N];衛(wèi)生與生活報;2007年

8 譚合欽;關(guān)愛您的腎臟[N];中國中醫(yī)藥報;2007年

9 ;人到老年腎臟有何改變[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2008年

10 許陵東 江蘇省中醫(yī)院腎內(nèi)科;善待你的腎臟[N];中國中醫(yī)藥報;2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 梁亮;何學(xué)紅教授學(xué)術(shù)思想總結(jié)及腎衰方治療慢性腎臟病的臨床與實驗研究[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2015年

2 韋榮飛;泛素連接酶NEDL2的生理功能及分子機制研究[D];清華大學(xué);2015年

3 賈露露;利用蛋白質(zhì)組學(xué)研究腎臟蛋白處理功能[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

4 丁瑞;青年和老年大鼠腎臟互相移植引起的內(nèi)環(huán)境改變對腎臟衰老的影響[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進修學(xué)院;2008年

5 梁卓;腎臟損害和房顫發(fā)生的相關(guān)性和機制研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

6 石瑩;尾加壓素Ⅱ在自發(fā)性高血壓大鼠心血管系統(tǒng)和腎臟的表達及對其腎臟功能的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2007年

7 藍榮培;金屬硫蛋白保護腎臟缺血/再灌注損傷及對免疫系統(tǒng)的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2004年

8 唐鐵龍;缺血后適應(yīng)對大鼠腎臟熱缺血再灌注早期損傷的保護作用及其機制研究[D];四川大學(xué);2006年

9 李可;腎臟去神經(jīng)法對成年自發(fā)性高血壓大鼠的治療價值[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進修學(xué)院;2010年

10 曲萌;單寧酸對糖尿病大鼠腎臟的保護作用及其抑制聚（ADP-核糖）聚合酶激活機制的研究[D];吉林大學(xué);2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 梁慧;大鼠腎臟缺血再灌注損傷過程中水通道蛋白-2的表達變化[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 李艷婷;CKD患者AASI及Sym-AASI與腎臟動脈阻力指數(shù)的相關(guān)性研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

3 宋波;低分子肝素及尿激酶改善DCD腎臟對長時間熱缺血耐受的實驗研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

4 宋菲;炎癥小體在衰老腎臟中的表達變化研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

5 徐春艷;AT_1受體自身抗體促腎臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激致足細胞凋亡機制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

6 張思夢;膳食鈣對飲水型氟暴露致子代腎臟線粒體損傷的影響[D];浙江師范大學(xué);2015年

7 焦瑾;H型高血壓患者同型半胱氨酸對腎臟功能的影響[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2015年

8 姚丹丹;他克莫司對2型糖尿病大鼠腎臟TRPC6表達的影響[D];青島大學(xué);2015年

9 盧鵬;復(fù)方靈芝健腎湯對糖尿病腎病大鼠腎臟AGT和IGF-1表達的影響[D];濟南大學(xué);2015年

10 李雷兵;溫陽消飲法對胸腔積液大鼠腎臟AQP2及cAMP-PKA/PKC信號通路表達的影響[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2015年

，

本文編號：1921014