【摘要】：多囊卵巢綜合征是一種異質(zhì)性疾病,以多毛、痤瘡、黑棘皮、肥胖、不育等為典型表現(xiàn),給患者造成了較大的心理負(fù)擔(dān)。目前認(rèn)為該病是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果,涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-卵巢軸和胰島素代謝。研究發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征患者存在不同程度的胰島素抵抗和高胰島素血癥,并與下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常相關(guān)。胰島素可協(xié)同黃體生成素促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞合成雄激素;胰島素能抑制肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白、性激素結(jié)合球蛋白和高親和力結(jié)合蛋白,而這些蛋白在修飾胰島素樣生長(zhǎng)因子和性激素在靶細(xì)胞中發(fā)揮作用時(shí)起關(guān)鍵作用。隨著研究的深入,對(duì)多囊卵巢綜合征患者的治療已從單一的藥物治療,拓展為生活方式干預(yù)、藥物和手術(shù)等多種措施綜合治療。隨著社會(huì)的進(jìn)步,多囊卵巢綜合征引起的心理問(wèn)題也逐漸受到人們的重視。本研究探討NLRP3炎性體是否參與多囊卵巢綜合征共病心理障礙機(jī)制,為新藥研發(fā)提供依據(jù);觀察吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑對(duì)多囊卵巢綜合征及共病情緒障礙的治療作用與可能機(jī)制,以拓寬治療思路。目的:1.調(diào)查PCOS患者心理健康情況并分析影響因素,為PCOS心理干預(yù)提供依據(jù);2.探究PCOS內(nèi)分泌代謝指標(biāo)和情緒障礙的關(guān)系,為治療PCOS帶來(lái)的情緒困擾提供可能的思路;3.探尋NLRP3炎性體是否參與了PCOS共病情緒障礙機(jī)制,為新藥研發(fā)提供依據(jù);4.評(píng)估分析吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑對(duì)PCOS的情緒、內(nèi)分泌和代謝指標(biāo)的影響,研究其可能機(jī)制,拓寬PCOS治療思路與方法。方法:1.選取門診就診的初診PCOS患者111例,診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2003年5月歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)及美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)達(dá)成的共識(shí),即(1)超聲檢查發(fā)現(xiàn)多囊卵巢,至少單側(cè)卵巢可見直徑2-9mm的卵泡≥10—12個(gè),和(或)卵巢體積≥10 m L;(2)臨床和(或)生化上有雄激素過(guò)多的表現(xiàn);(3)稀發(fā)或無(wú)排卵,符合上述3項(xiàng)中任意2項(xiàng)。同時(shí)簽署受試者知情同意書。進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查(年齡、婚姻和生育情況、家族史),人體測(cè)量(身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、血壓、脈搏等),SCL90量表心理狀態(tài)評(píng)估。測(cè)量血常規(guī)、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)(鈉離子、鉀離子和鈣離子)、尿生化、性激素、糖耐量和胰島素釋放實(shí)驗(yàn),以及肝臟超聲和婦科超聲等。2.分別選取PCOS心理正常及心理異常者各40例、健康對(duì)照30例,行基本情況測(cè)量(同第一部分),采用ELISA法測(cè)量氧化應(yīng)激指標(biāo)(SOD、MDA)、炎癥因子(CRP、IL-6、TNF-@、IL-1β),采用Western blot法測(cè)量NLRP3炎性體蛋白,采用熒光定量PCR實(shí)驗(yàn)方法測(cè)量NLRP3和Capase-1 RNA表達(dá)情況。3.采用隨機(jī)、單盲的前瞻性研究方法,篩選合格PCOS受試者(納入標(biāo)準(zhǔn)同第一部分),分為對(duì)照組(A組)、二甲雙胍組(B組)、吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑組(C組),干預(yù)方案分為兩個(gè)階段,治療期均為12周。第一階段:為三組均分別在第一周服用吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑(吡格列酮15mg、二甲雙胍500mg/片)、二甲雙胍(500mg/片)及對(duì)照藥物(安慰劑),早晚餐后即刻各一片;第二周起每組均分別加量至早餐后即刻2片,晚餐后服1片。研究開始兩周內(nèi)及隨訪期間不能耐受者均可退出研究,治療12周后評(píng)估治療效果。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)主要包括排卵、性激素及內(nèi)分泌代謝情況變化等。第二階段:療效較好者,維持原治療方案;療效不佳者,A組和B組患者均直接改為C組治療方案,C組維持原方案,12周后再次評(píng)估治療效果。結(jié)果:1.111例PCOS中,37例有心理障礙,檢出率高達(dá)33.3%。按心理癥狀陽(yáng)性檢出率得分最高的是焦慮27.0%,其次是抑郁26.1%,第三是強(qiáng)迫25.2%;得分最低的是精神病性9.9%,其次偏執(zhí)10.8%。按心理癥狀的嚴(yán)重程度區(qū)分,其中重度癥狀排序前三位的分別是抑郁、焦慮和人際關(guān)系敏感;中度癥狀中抑郁、焦慮和強(qiáng)迫排序并列第一;輕度癥狀排序前三位分別為強(qiáng)迫、焦慮和抑郁。按心理癥狀總檢出率排序?yàn)榻箲]、抑郁、強(qiáng)迫、敵對(duì)、人際關(guān)系敏感、軀體化、偏執(zhí)、精神病性。從心理癥狀的嚴(yán)重程度和心理癥狀的陽(yáng)性檢出率分析,多囊卵巢綜合征情緒障礙的主要表現(xiàn)為抑郁、焦慮、強(qiáng)迫和人際關(guān)系敏感。不同年齡、是否結(jié)婚、是否生育、BMI、腰圍、腰臀比、多毛、痤瘡和黑棘皮的心理總均分沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),以病程一年為界,不同病程PCOS患者心理總均分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。進(jìn)一步采用pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),病程和心理總均分間無(wú)相關(guān)性,r=0.122,P0.05。2.不同總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、胰島素抵抗指數(shù)、黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇、硫酸脫氫表雄酮水平的心理總均分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。不同催乳素水平、睪酮水平的心理總均分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。進(jìn)一步采用pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),睪酮和泌乳素水平與心理總均分間均無(wú)相關(guān)性(分別為r=0.117和r=0.129,P0.05)。3.PCOS心理異常、PCOS心理正常與健康對(duì)照組相比較,MDA、SOD有顯著性差異(P0.05),但PCOS心理異常與PCOS心理正常組間無(wú)顯著性差異(P0.05)。三組相比較,IL-6、TNF-a、IL-1β、NLRP3和Capase-1 RNA表達(dá)有顯著性差異(P0.05),而CRP無(wú)顯著性差異(P0.05);Western blot法檢測(cè)NLRP3蛋白表達(dá),三組兩兩比較,差異有顯著性(P0.05),呈依次降低之勢(shì)。pearson相關(guān)分析顯示IL-1β、NLRP3、和Capase-1與心理總均分均有顯著相關(guān)性(分別為r=0.273,r=0.291和r=0.417,P0.05)。4.三組PCOS患者經(jīng)12周治療后,BMI均有下降趨勢(shì),但組間無(wú)顯著性差異(P0.05),A、B和C組患者排卵改善率分別為15.7%、52.1%和60%。心理總均分、IL-6、IL-1β、TNF-a、NLRP3和Capase-1 RNA表達(dá),C組和A組、B組相比,差異有顯著性(P0.05)。睪酮和120分鐘胰島素水平,有顯著性差異(P0.05),其中C組下降最明顯,B組其次。依據(jù)12周時(shí)評(píng)估結(jié)果調(diào)整方案繼續(xù)干預(yù)12周后,采用自身前后對(duì)比分析,結(jié)果A組有16例轉(zhuǎn)換治療方案,其BMI、心理總均分、空腹胰島素、60分鐘C肽、60分鐘胰島素、120分鐘胰島素、睪酮、IL-6、TNF-a、IL-1β、NLRP3和Capase-1RNA表達(dá)治療前后比較,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),其中排卵恢復(fù)正常者增加9例,增加率為56.3%。B組中有12例轉(zhuǎn)換治療方案,其心理總均分、空腹血糖、睪酮、IL-6、TNF-a、IL-1β、NLRP3和Capase-1 RNA表達(dá),治療前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),其中排卵恢復(fù)正常者增加3例,增加率為25%;C組排卵恢復(fù)正常增加2例,增加率為7.1%,IL-1β、NLRP3和Capase-1 RNA表達(dá)前后比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:1.PCOS共病情緒障礙的檢出率較高,主要表現(xiàn)為抑郁、焦慮及強(qiáng)迫,情緒障礙的原因可能獨(dú)立于年齡、病程、婚育、BMI、腰圍、腰臀比、多毛、痤瘡和黑棘皮,PCOS患者在臨床藥物治療時(shí)應(yīng)加強(qiáng)心理干預(yù)和疏導(dǎo)。2.PCOS情緒障礙的高發(fā)原因可能與不同血脂水平、胰島素抵抗指數(shù)和性激素水平無(wú)相關(guān)性。3.PCOS情緒障礙的高發(fā)原因和氧化應(yīng)激水平可能無(wú)相關(guān)性,可能與炎癥因子(IL-6、TNF-a、IL-1β)、NLRP3炎性體和Capase-1 RNA表達(dá)高表達(dá)存在一定相關(guān)性,NLRP3炎癥小體可能參與了PCOS共病心理障礙的機(jī)制,NLRP3炎癥小體有可能成為預(yù)防和治療PCOS共病心理障礙的可能的有效靶點(diǎn)。4.吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑較二甲雙胍能顯著降低炎癥因子(IL-6、TNF-a、IL-1β)水平、降低NLRP3炎性體和Capase-1 RNA表達(dá),改善PCOS排卵、內(nèi)分泌水平,在一定程度上改善患者心理健康水平和代謝狀態(tài)。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R711.75;R749.4
【圖文】：

（五）Western blot 法檢測(cè) NLRP3 蛋白表達(dá)結(jié)果三組兩兩比較，PCOS心理異常與健康對(duì)照組相比較，NLRP3有顯著性差異，P<0.001，PCOS心理正常與健康對(duì)照組相比較，NLRP3有顯著性差異，P<0.001，PCOS心理異常與PCOS心理正常相比較，NLRP3有顯著性差異，P<0.001。0123456NLRP3 Capase-1心理異常心理正常健康對(duì)照組

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本文編號(hào)：2762920