【摘要】：目的:卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的三大惡性腫瘤之一,其中,90%的卵巢癌患者為上皮性卵巢癌(Epithelial Ovarian Cancer,EOC)。高級(jí)別漿液性卵巢癌(High Grade Serous Ovarian Cancer,HGSOC)占所有上皮性卵巢癌病例數(shù)的60-80%,也是引起卵巢癌患者死亡的主要組織學(xué)類型。目前,卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療療法是手術(shù)治療后進(jìn)行鉑類-紫杉烷聯(lián)合化療,其有效性雖然已得到普遍認(rèn)可,但許多患者都會(huì)發(fā)生鉑類耐藥,嚴(yán)重影響了臨床療效及患者預(yù)后,也是卵巢癌復(fù)發(fā)和治療失敗的主要原因之一。因此,如何預(yù)測(cè)卵巢癌患者的復(fù)發(fā),如何有針對(duì)性地研究患者鉑類耐藥的關(guān)鍵因子與作用靶點(diǎn)、有效提高患者對(duì)鉑類化療藥物的敏感性,是當(dāng)前卵巢癌治療研究中亟待解決的問(wèn)題。本研究通過(guò)采用生物信息學(xué)分析方法對(duì)鉑類耐藥和敏感的HGSOC樣本之間的差異表達(dá)基因進(jìn)行分析,研究這些耐藥相關(guān)基因?qū)颊邿o(wú)復(fù)發(fā)生存期(Relapse Free Survival,RFS)的影響,進(jìn)而構(gòu)建出可以預(yù)測(cè)患者預(yù)后的耐藥基因模型,為預(yù)測(cè)卵巢癌患者的復(fù)發(fā),尋找新的干預(yù)靶點(diǎn),提高HGSOC患者對(duì)鉑類化療藥物的敏感性,改善患者的生存狀態(tài)提供研究基礎(chǔ)。方法:本研究從GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索獲得HGSOC化療耐藥與敏感芯片的表達(dá)譜數(shù)據(jù)。采用RMA進(jìn)行背景校正及數(shù)據(jù)的歸一化處理,采用sva程序包去除基因芯片間的批間差,將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)后,載入limma程序包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行差異表達(dá)的分析。我們利用DAVID在線分析工具對(duì)獲得的差異表達(dá)基因進(jìn)行了基因功能注釋分析和通路富集分析。我們使用survival程序包中的coxph函數(shù)進(jìn)行差異表達(dá)基因?qū)Ω呒?jí)別漿液性卵巢癌患者復(fù)發(fā)時(shí)間的Cox單因素回歸分析,使用cox.zph函數(shù)進(jìn)行等比性檢驗(yàn)。我們利用survival程序包,使用step函數(shù)進(jìn)行Cox多因素回歸分析。根據(jù)公式:風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(Risk Score)=h0(t)(ExpmRNA1*βmRNA1+ExpmRNA2*βmRNA2+……+ExpmRNAn*βmRNAn)計(jì)算每位患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,以中位數(shù)為限分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組。我們利用survival ROC程序包分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)HGSOC患者RFS的預(yù)測(cè)能力。我們使用survival程序包分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)HGSOC患者RFS的影響以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)不同年齡、分期、分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、殘留病灶、治療效果以及病變范圍的卵巢癌患者RFS的影響。結(jié)果:1、本研究從GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選得到66例鉑類敏感的HGSOC患者和25例鉑類耐藥的患者納入研究作為分析差異表達(dá)基因的研究對(duì)象。將兩組樣本進(jìn)行基因的差異表達(dá)分析,獲得了在對(duì)鉑類耐藥和敏感的卵巢癌中差異表達(dá)的基因346個(gè),其中包括147個(gè)下調(diào)(耐藥組/敏感組)的基因和199個(gè)上調(diào)(耐藥組/敏感組)的基因(P0.05,Fc1.5)。2、我們將上一步篩選得到差異表達(dá)基因的進(jìn)行功能注釋和通路富集分析發(fā)現(xiàn),這些差異表達(dá)基因不僅參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞粘附等多個(gè)與耐藥相關(guān)的生物學(xué)進(jìn)程,還參與PI3K-Akt信號(hào)通路、Focal adhesion等多個(gè)與卵巢癌耐藥相關(guān)的信號(hào)通路。3、我們根據(jù)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)提供的卵巢癌表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)和臨床資料,將上一步獲得的差異表達(dá)基因與卵巢癌患者的RFS進(jìn)行Cox回歸分析,構(gòu)建了由LAMP3(β=-0.091,HR=0.913,95%CI:0.815-1.022,P=0.116)、SLAMF7(β=-0.117,HR=0.889,95%CI:0.808 0.979,P=0.017)、DEPDC7(β=0.261,HR=1.298,95%CI:1.101-1.531,P=0.002)和AKAP12(β=0.165,HR=1.180,95%CI:1.025-1.358,P=0.021)組成的Cox多因素回歸模型。其中,SLAMF7高表達(dá)可以作為HGSOC患者預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素(P0.05)。DEPDC7高表達(dá)及AKAP12高表達(dá)均可作為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P0.05),上述mRNAs預(yù)測(cè)患者RFS的曲線下面積(Area Under Curve)分別為0.632,0.666,0.663,0.649。4、根據(jù)四個(gè)mRNAs的偏回歸系數(shù)及表達(dá)值得出每一位患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期的AUC為0.779,預(yù)測(cè)具有一定準(zhǔn)確性。進(jìn)行生存分析后發(fā)現(xiàn),與高風(fēng)險(xiǎn)組相比,低風(fēng)險(xiǎn)組的癌患者RFS時(shí)間更長(zhǎng)(P0.001)。將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分以及可能影響卵巢癌患者預(yù)后的臨床特征與卵巢癌患者的RFS進(jìn)行Cox回歸分析發(fā)現(xiàn),風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(β=0.775,HR=2.170,95%CI:1.450 3.246,P0.001)可以作為患者RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。5、分層分析發(fā)現(xiàn)與年齡≤58歲的癌患者相比(P=0.108),上述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)年齡58歲的HGSOC患者預(yù)后價(jià)值更大(P0.001);與Grade 2的患者相比(P=0.930),風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)Grade 3-4的患者預(yù)后價(jià)值更大(P0.001);與未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者相比(P=0.131),風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的預(yù)后價(jià)值更大(P=0.028)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)Stage II(P=0.041)及Stage III-IV(P0.001)的卵巢癌患者均有較大的預(yù)后價(jià)值;風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)無(wú)殘留(P=0.002)及有殘留病灶(P=0.001)的患者均有較大的預(yù)后價(jià)值;風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)完全緩解(P0.001)及未完全緩解(P=0.008)的患者均有較大的預(yù)后價(jià)值;風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)單側(cè)病變(P=0.001)及雙側(cè)病變(P=0.007)的患者均有較大的預(yù)后價(jià)值。結(jié)論:1、獲得了在對(duì)鉑類耐藥和敏感的HGSOC中差異表達(dá)的基因346個(gè),包括147個(gè)下調(diào)(耐藥組/敏感組)基因和199個(gè)上調(diào)(耐藥組/敏感組)基因(P0.05,Fc1.5)。上述差異表達(dá)基因參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞粘附等多個(gè)與耐藥相關(guān)的生物學(xué)進(jìn)程,可能通過(guò)PI3K-Akt信號(hào)通路、Focal adhesion等信號(hào)通路參與卵巢癌耐藥。2、獲得了基于LAMP3、DEPDC7、SLAMF7和AKAP12的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,可作為影響HGSOC患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分用于預(yù)測(cè)患者的RFS時(shí)間具有一定準(zhǔn)確性。3、與年齡≤58歲的患者相比,上述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)年齡58歲的患者預(yù)后價(jià)值更大;與Grade 2的患者相比,上述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)Grade 3-4的患者預(yù)后價(jià)值更大;與未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者相比,上述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的預(yù)后價(jià)值更大。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R737.31
【圖文】：

12圖 1.1 對(duì)鉑類耐藥和敏感的 HGSOC 之間的差異表達(dá)基因(A. 鉑類耐藥和敏感的 HGSOC 差異表達(dá)基因火山圖，其中紅色的點(diǎn)代表 P < 0.05 且Fc > 1.5 的基因(耐藥組/敏感組)，綠色代表 P < 0.05 且 Fc > 1.5 的基因(敏感組/耐藥組)的基因，黑色代表 P ≥ 0.05 或 Fc≤1.5 的基因；B. 鉑類耐藥和敏感的 HGSOC 差異表達(dá)基因熱圖，其中紅色表示，與該基因在整體樣本中的表達(dá)水平相比，該基因在該例樣本中表達(dá)水平較高；綠色表示，該基因在該例樣本中表達(dá)水平較低；黑色表示該基因在該例樣本中表達(dá)水平與該基因的整體表達(dá)水平一致。)

14鉑類耐藥和敏感的高級(jí)別漿液性卵巢癌樣本間差異表達(dá)基因的功能注釋及富類耐藥和非耐藥的 HGSOC 樣本間差異表達(dá) mRNAs 參與的 KEGG 通路富類耐藥和非耐藥的 HGSOC 樣本間差異表達(dá) mRNAs 參與的生物進(jìn)程分析；和非耐藥的 HGSOC 樣本間差異表達(dá) mRNAs 參與形成的細(xì)胞組分分析；D耐藥的 HGSOC 樣本間差異表達(dá) mRNAs 的分子功能注釋）

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8 許幼峰;郭e

本文編號(hào)：2732787