本文關(guān)鍵詞：硼替佐米在肺動(dòng)脈高壓大鼠模型中的實(shí)驗(yàn)性及機(jī)制性研究

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【摘要】：背景與目的先天性心臟缺陷引起的肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hyper-tension, PAH)是臨床常見疾病,以持續(xù)增高的肺動(dòng)脈壓并最終導(dǎo)致患兒右心衰竭和過早死亡為特點(diǎn)。肺動(dòng)脈高壓最基本的病理特征是肺小動(dòng)脈血管重構(gòu),主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂,平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡失衡及細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積等。近年來的研究表明硼替佐米(bortezomib, velcade, PS-341)可以遏制或者部分改善高肺血流性肺動(dòng)脈高壓引起的肺小動(dòng)脈血管重構(gòu),但具體的機(jī)制仍未完全清楚。因此我們從基因和分子水平進(jìn)行深入的研究,闡明肺動(dòng)脈高壓發(fā)病的具體機(jī)制,為臨床治療肺動(dòng)脈高壓提供理論依據(jù),并進(jìn)一步尋求根治肺動(dòng)脈高壓的有效方法 在本研究中,我們認(rèn)為肺動(dòng)脈高壓的形成機(jī)制涉及多種因子,比如核因子kappa B(nuclear factor-KB、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor beta-β, TGF-β1)/Smads (drosophila mothers against decapentaplegic protein)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等。我們的目的是觀察硼替佐米是否可以改善高肺血流性肺動(dòng)脈高壓大鼠模型的肺小動(dòng)脈血管重構(gòu)及其引起的肺臟和心臟的損傷,并進(jìn)一步探討NF-KB,TGF-β1/Smads及VEGF信號(hào)通路在硼替佐米影響高肺血流性肺動(dòng)脈高壓形成過程中的作用機(jī)制。 方法采用腹主動(dòng)脈-下腔靜脈造瘺術(shù)(aorto-caval shunt method, ACS)的方法建立高肺血流性肺動(dòng)脈高壓大鼠模型。術(shù)后3天分別給予硼替佐米(50ugkg-1,2次／周,8周)或等體積的生理鹽水。至此48只Wistar大鼠隨機(jī)分為4組.(n=12/組)：Ⅰ：假手術(shù)組；Ⅱ：分流組；Ⅲ：分流+生理鹽水組；Ⅳ：分流+硼替佐米組。術(shù)之后第8周測(cè)量并計(jì)算心率(HR),中心靜脈壓(CVP),右心室收縮壓(RVSP),平均右心室壓(MRVP)及右心室肥厚指數(shù)(RVHI),并對(duì)右心室的損傷型度進(jìn)行評(píng)估。采用HE及Massion染色法觀察肺動(dòng)脈形態(tài)學(xué)改變,計(jì)算WT%及WA%。采用免疫組化法、Western Blot法檢測(cè)肺組織中NF-κB, I-κBα, TGFβ1, Smad2/3和VEGF的蛋白表達(dá),實(shí)時(shí)熒光定量PCR (RT-PCR)分析法檢測(cè)各組大鼠肺組織中Ubiquitin (Ub), TGF-β1, Smad2, Smad3和VEGF的nRNA表達(dá)水平。 結(jié)果與假手術(shù)組相比,分流組及分流+生理鹽水組的大鼠肺小動(dòng)脈管壁明顯增厚、官腔狹窄,甚至閉塞,RVSP、MRVP、RVHI及WT%、WA%增高(P＜0.05)。與此同時(shí),免疫組化、Western Blot和RT-PCR檢測(cè)結(jié)果顯示肺組織中Ub、 NF-κB、TGF-β1、Smad2、Smad3和VEGF的表達(dá)增強(qiáng)(P＜0.05),而I-κBα表達(dá)減弱。與分流組相比,硼替佐米明顯改善了大鼠的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),減輕了大鼠右心室的損傷程度(P＜0.05),顯著下調(diào)了Ub、NF-κB、TGF-β1、Smad2、Smad3和VEGF的表達(dá)(P＜0.05),同時(shí)上調(diào)1-kBα的表達(dá)水平(P＜0.05)。 結(jié)論本研究的結(jié)果顯示硼替佐米可能通過調(diào)控NF-κB和TGF-β1/Smads信號(hào)通路,并影響VEGF的表達(dá),從而明顯的改善高肺血流性肺動(dòng)脈高壓的血管重構(gòu)及其引起的肺部、心臟的損傷。
【關(guān)鍵詞】：肺動(dòng)脈高壓 硼替佐米 NF-κB TGF-β1 VEGF
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R725.4;R-332
【目錄】：

• 中文摘要6-8
• ABSTRACT8-10
• 英文~.寫及符號(hào)說明10-11
• 前言11-14
• 材料與方法14-26
• 結(jié)果26-30
• 討論30-37
• 結(jié)論37-38
• 附圖表38-44
• 參考文獻(xiàn)44-53
• 致謝53-54
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄54-55
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表55

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 李波;何巍;;肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型的理論研究及其制備特點(diǎn)[J];中國組織工程研究與臨床康復(fù);2010年11期

2 蘭洋,周欽,吳兆龍;NF-κB involved in transcription enhancement of TGF-β1 induced by Ox-LDL in rat mesangial cells[J];Chinese Medical Journal;2004年02期

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 于曉曉;高血流肺血管重建中內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB的活性研究[D];山東大學(xué);2010年

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本文編號(hào)：680587