【摘要】： 研究背景 癲癇是一種反復(fù)發(fā)作的、慢性腦部疾病。盡管近幾年來(lái)診斷和治療水平有了很大提高,但仍有1/4以上的患者不能控制發(fā)作,臨床上稱為難治性癲癇(RE)。目前發(fā)現(xiàn)難治性癲癇的主要發(fā)病機(jī)制之一是多藥耐藥基因及其表達(dá)產(chǎn)物P-gp蛋白在難治性癲癇腦組織中的過(guò)度表達(dá)。左乙拉西坦作為一種新型的抗癲癇藥物,對(duì)MDR1表達(dá)的影響目前尚不明了。利用海人酸制備的慢性癲癇模型是一種接近于人類顳葉癲癇的模型,而顳葉癲癇是一種較常見(jiàn)的難治性癲癇。因此制備海人酸致癲模型來(lái)研究左乙拉西坦對(duì)MDR1的影響對(duì)指導(dǎo)臨床有重要意義。 氟桂利嗪是一種鈣離子拮抗劑,據(jù)報(bào)道在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)多藥耐藥基因有逆轉(zhuǎn)作用,對(duì)難治性癲癇輔助治療有效,但目前還未在臨床中常規(guī)應(yīng)用。氟桂利嗪對(duì)難治性癲癇治療的作用機(jī)制尚不明了,而且能否在兒科中應(yīng)用及療效還需探討。因此,通過(guò)檢測(cè)難治性癲癇患兒外周血MDR1 mRNA的表達(dá),以及對(duì)氟桂利嗪的反應(yīng)和耐受情況來(lái)觀察氟桂利嗪作為兒科輔助用藥的可能性具有重要意義。 目的 探討左乙拉西坦對(duì)多藥耐藥基因的影響;研究難治性癲癇患兒外周血中MDR1 mRNA的表達(dá)及氟桂利嗪作為輔助用藥在小兒難治性癲癇治療中的作用及耐受性。 方法 1、左乙拉西坦對(duì)MDR1表達(dá)的影響:選用生后7d(P7)的Wistar大鼠70只,隨機(jī)分為癲癇觀察組38只和正常對(duì)照組32只。癲癇觀察組給予海人酸(kainicacid,KA)1mg/kg(0.5ml/kg),腹腔注射致癇,對(duì)照組應(yīng)用相同方法給予相同劑量的生理鹽水。待慢性癲癇模型建立后,癲癇觀察組隨機(jī)分為慢性癲癇(簡(jiǎn)稱EP)觀察組,13只,慢性癲癇治療(簡(jiǎn)稱EP+LEV)組,15只;正常對(duì)照組分為生理鹽水對(duì)照(control)組,16只和正常生理鹽水對(duì)照治療(control+LEV)組,16只。治療組給予左乙拉西坦(80mg/kg)灌胃,治療8w后,斷頭取海馬,稱重,一步法逆轉(zhuǎn)錄—聚合酶鏈反應(yīng)(PT-PCR)檢測(cè)mdr1a和mdr1b mRNA的表達(dá)。 2、應(yīng)用RT-PCR半定量檢測(cè)86例受試者(難治性癲癇患兒64例,其中氟桂利嗪治療組36例,安慰劑組28例;正常對(duì)照組22例)外周血MDR1 mRNA的表達(dá)情況。輔助治療7～8w(氟桂利嗪治療組給予5mg,po,q~n;安慰劑組給予維生素B_610mg,po,q~n),進(jìn)行臨床療效觀察。發(fā)作減少≥50%為有效,用藥后復(fù)查MDR1 mRNA的表達(dá)。同時(shí)觀察患兒對(duì)藥物的反應(yīng)和耐受性。 結(jié)果 1、注射海人酸后2～10min出現(xiàn)5—7級(jí)發(fā)作,平均潛伏時(shí)間為(4.3±3.1)min,第2～3w起出現(xiàn)自發(fā)性反復(fù)驚厥(spontaneous recurrent seizure,SRS),每日發(fā)作約4～5次。Wistar大鼠共死亡8只,造模失敗2只,致癇成功率為94.74%,模型成功率為73.69%。 2、慢性癲癇治療組在給予LEV治療2w起,自發(fā)性發(fā)作次數(shù)減少,每日減少至0～2次不等,但未完全緩解;正常對(duì)照組無(wú)癲癇發(fā)作。 3、海馬重量:癲癇觀察組腦重下降15.3%,(癲癇觀察組0.137±0.018;正常對(duì)照組0.158±0.015,P＜0.01);慢性癲癇治療組與慢性癲癇組相比,升高8.1%(EP+LEV組0.149±0.013,EP組0.137±0.018,P＜0.05);生理鹽水對(duì)照治療組較生理鹽水對(duì)照組下降3.3%(control+LEV組0.153±0.017;control組0.158±0.015,P＞0.05)。 慢性癲癇觀察組和慢性癲癇觀察治療組mdr1a和mdr1b mRNA表達(dá)明顯增高于生理鹽水對(duì)照組和生理鹽水對(duì)照治療組,差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);慢性癲癇觀察組mdr1a和mdr1b mRNA表達(dá)高于慢性癲癇觀察治療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);生理鹽水對(duì)照治療組與生理鹽水對(duì)照組相比,mdr1a和mdr1b mRNA表達(dá)有降低的趨勢(shì),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 4、臨床療效觀察:添加治療7～8w后,安慰劑組28例,2例發(fā)作減輕,占7.14%;氟桂利嗪治療組36例,治療有效20例(55.56%),表現(xiàn)為發(fā)作次數(shù)明顯減少,發(fā)作持續(xù)時(shí)間較前減短,發(fā)作的嚴(yán)重程度減輕,多次腦電圖檢測(cè)顯示癲癇樣放電明顯減少,與安慰劑組比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。 添加治療前,難治性癲癇組(64例)外周血MDR1mRNA的表達(dá)水平明顯高于正常對(duì)照組(22例),差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。 添加治療后,氟桂利嗪治療組(36例)MDR1 mRNA的表達(dá)低于安慰劑組(28例),但高于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05,P＜0.01),安慰劑組MDR1 mRNA的表達(dá)比正常對(duì)照組高1.14倍,差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。 安慰劑組MDR1 mRNA的表達(dá)高于添加治療前難治性癲癇組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),氟桂利嗪治療組MDR1 mRNA的表達(dá)低于添加治療前難治性癲癇組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。 應(yīng)用氟桂利嗪治療的患兒2例出現(xiàn)嗜睡,1例出現(xiàn)頭暈,不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%。 結(jié)論 1、反復(fù)癲癇發(fā)作可使Wistar大鼠海馬中mdr1a和mdr1b mRNA表達(dá)增高。 2、抗癲癇新藥左乙拉西坦可使大鼠海馬多藥耐藥基因的表達(dá)減少。 3、左乙拉西坦可使癲癇大鼠海馬的重量增加,但使正常大鼠海馬重量減輕。 4、難治性癲癇患兒MDR1 mRNA在外周血和腦組織同步表達(dá),因此,檢測(cè)外周血MDR1 mRNA的表達(dá)對(duì)于臨床診治有重要指導(dǎo)意義。 5、氟桂利嗪對(duì)MDR1mRNA的表達(dá)有逆轉(zhuǎn)作用�？捎糜谛弘y治性癲癇的輔助治療,能減少癲癇的發(fā)作,且小劑量氟桂利嗪副作用小,耐受性好。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號(hào)】：R742.1

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8 程書權(quán);抗癲癇藥物的研究進(jìn)展[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2000年

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本文編號(hào)：2798983