【摘要】：急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是兒童時期最常見的惡性腫瘤,年發(fā)病率大約在4/10萬人口,我國每年新增病例超過15000例。目前具體病因尚不明確,與其它惡性腫瘤相似,兒童急性淋巴細胞白血病也是多基因、多因素參與的多階段過程,是基因與環(huán)境交互作用的結(jié)果。 兒童ALL的環(huán)境危險因素包含物理學、化學和生物學等幾大類因素,與成人不同的是兒童ALL的發(fā)生不僅與兒童暴露的有害環(huán)境密切相關(guān),而且還與其出生前父母的危險環(huán)境暴露、母親在懷孕期和哺乳期的危險環(huán)境暴露密切相關(guān)。目前國內(nèi)外開展的兒童ALL大樣本流行病學調(diào)查資料還很少,本研究第一部分首先圍繞各種危險因素進行大樣本流行病學調(diào)查,通過病例-對照研究方法,對江蘇、安徽兩省共233例急性淋巴細胞白血病初診患者和380例健康對照(非血液、腫瘤性疾病的住院病人,且年齡、性別與病例組匹配)進行問卷調(diào)查,按照兒童健康資料、母親健康資料、父親健康資料、環(huán)境相關(guān)因素和家族史共設計5大類56個問題進行提問。資料處理采用EPIDATA3.02軟件錄入,SPSS13.0統(tǒng)計分析,通過Logistic回歸模型進行非條件單因素和多因素分析,計算比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI),估計各危險因素與兒童ALL的關(guān)聯(lián)強度。研究結(jié)果顯示,所調(diào)查因素經(jīng)單因素回歸共篩查出8項與兒童ALL的發(fā)病可能有關(guān),其中5項(是否與父母共同居住、是否早產(chǎn)、殺蟲劑接觸史、父母是否吸煙、家庭是否裝修)在多因素回歸中仍有顯著意義。 同樣暴露條件下,僅少數(shù)最終發(fā)病,提示兒童ALL存在著個體易感性的差異。人類基因組計劃(Human Genome Project,HGP)確認,人類的基因存在遺傳變異(Genetic variation,GV),可導致基因生物功能的改變。其中單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)是最常見的一種變異方式,它是指單個核苷酸替代、插入或缺失而形成的基因多態(tài)性。目前研究證實,SNPs可能通過改變基因的結(jié)構(gòu)影響細胞的功能,最終導致惡性腫瘤的發(fā)生。在兒童急性淋巴細胞白血病發(fā)病過程中,也存在著大量易感基因的SNPs。目前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),這些易感基因有多種代謝通路相關(guān)基因,如:細胞色素P-450單氧合酶(CYP)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)、N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)、NADP(H)醌氧化還原酶(NQO)、DNA修復相關(guān)基因(XRCC1)、膜轉(zhuǎn)運通道(MDR1),細胞周期調(diào)控蛋白(CCND1)、人類白細胞抗原(HLA)以及炎癥介質(zhì)等相關(guān)基因。 近年來的研究表明,炎癥介質(zhì)相關(guān)基因及其表達的蛋白在各種腫瘤性疾病的發(fā)病過程中可能起到非常重要的作用。其中巨噬細胞移動抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一種潛在性的致癌因子,其水平升高與惡性腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、侵入均密切相關(guān),且MIF-173G/C基因多態(tài)性提高了血漿的MIF水平。有報道,在其它腫瘤性疾病中,發(fā)生了MIF-173G/C基因多態(tài)性的改變。因此,我們推測MIF-173G/C基因多態(tài)性有可能與兒童ALL的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)�；诒狙芯康谝徊糠植±龑φ昭芯康慕Y(jié)果,本文進一步以PCR-RFLP方法測定了全部病例組和對照組(增加了新收集的病例和對照,共計346例ALL和516例非腫瘤對照)MIF-173G/C的基因多態(tài)性,并依據(jù)兒童ALL危險程度和免疫學分型進行分層分析。研究結(jié)果顯示,MIF-173G/C基因多態(tài)性可提高兒童ALL發(fā)生的危險性(GC基因型的調(diào)整OR值為1.39,95%可信區(qū)間為1.01-1,93;GC/CC基因型OR值1.38,95%可信區(qū)間為1.01-1.89)。研究還發(fā)現(xiàn),該多態(tài)性在高危ALL或B系ALL中與發(fā)病風險密切相關(guān)。 結(jié)論:兒童急性淋巴細胞白血病是多因素共同作用的結(jié)果,在江蘇、安徽等地其中5項(是否與父母共同居住、是否早產(chǎn)、殺蟲劑接觸史、父母是否吸煙、家庭是否裝修)意義更大;MIF-173G/C多態(tài)性可能與兒童ALL的發(fā)病相關(guān),是否成為兒童ALL易感性的候選基因,尚有待于在其他人群中再次進行大樣本研究的驗證。 本研究的創(chuàng)新點在于:本研究通過較大樣本的病例-對照研究,旨在尋找兒童白血病的可能病因。本研究首次報道了MIF-173G/C基因多態(tài)性與兒童ALL發(fā)病的關(guān)系,為今后研究炎癥因子通路中各種基因與兒童急性淋巴細胞白血病發(fā)病的關(guān)系奠定了工作基礎。
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R733.71
【圖文】：

階段危險暴露模型，展示了出生前的暴露在患兒出生前與父母有關(guān)，懷孕期母親及兒童自身的環(huán)境暴露有關(guān)。人白血病不同的是兒童急性淋巴細胞父母的各種危險暴露因素。目前已知）懷孕前半年之內(nèi)：父親的職業(yè)暴露斷性的 X 線暴露、吸煙、飲酒及口險；對母親而言，職業(yè)暴露、家用殺量蔬菜攝入可能降低發(fā)病的風險；2汽油、涂料、殺蟲劑、X 線暴露、電、口服抗組胺藥、避孕藥、保胎藥、

酶（POX）、糖原（PAS）、非特異性酯酶（NSE）及酯酶氟化鈉(NaF)抑制試驗。（見下圖2）圖2. 兒童ALL的形態(tài)學（常規(guī)瑞氏染色，1000倍）ALL的MIC分型：除細胞形態(tài)學（morphology，M）診斷外，還應用單克隆抗體作免疫分型（immunophenotype，I）及細胞遺傳學（cytogenetics，C）檢查，即MIC分型診斷，盡可能作分子遺傳學/融合基因（molecular genetics

南京醫(yī)科大學博士學位論文擴增產(chǎn)物 5ul 充分混勻，高速離心，37℃溫箱過夜。取酶切產(chǎn)物與 1ml溴酚藍混勻，上樣于 3%瓊脂糖凝膠（含 0.5ug/ml 的溴化乙啶）1×TBE緩沖液中，100V 電泳 1 小時，在紫外燈下觀察電泳條帶，按基因的標準圖譜（圖 3）進行基因分型。博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 2011年 第07期 醫(yī)藥衛(wèi)生科技輯 E069

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7 王s

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