【摘要】：研究背景:胃食管反流性咳嗽(gastro esophageal reflux cough,GERC)是指胃酸及其他胃內(nèi)容物反流入食管,導(dǎo)致以咳嗽為突出表現(xiàn)的臨床綜合征,它是慢性咳嗽的三大病因之一。胃食管反流的主要病理生理特征是酸反流,抑酸治療特別是質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的應(yīng)用可使部分GERC患者咳嗽癥狀得到緩解,但也有很大一部分患者即使抗酸治療仍有持續(xù)的咳嗽癥狀,嚴(yán)重影響著患者的生活,目前抗酸治療無(wú)效的胃食管反流所致的難治性慢性咳嗽是臨床上一個(gè)棘手的問(wèn)題,所以很有必要對(duì)GERC的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步研究從而更好地治療GERC。目前對(duì)GERC的發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在三點(diǎn):胃酸微量吸入、食管-支氣管神經(jīng)反射及氣道高反應(yīng)性。由于胃食管反流與慢性咳嗽在時(shí)間上并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性,故大多文獻(xiàn)都不支持胃酸微量吸入這觀點(diǎn)。食管-支氣管神經(jīng)反射及氣道高反應(yīng)性均與迷走神經(jīng)通路介導(dǎo)的神經(jīng)反射引起氣道神經(jīng)源性炎癥相關(guān)。支配氣管和肺的迷走神經(jīng)是引起和/或調(diào)節(jié)咳嗽的主要神經(jīng),迷走神經(jīng)支氣管肺C纖維是支氣管、肺最多的傷害感受器,支配食道的迷走神經(jīng)傳入通路中的感覺(jué)纖維,對(duì)調(diào)節(jié)咳嗽反射也起著非常重要的作用。研究表明,食管內(nèi)酸刺激食管下段,可使咳嗽反射通路致敏,這種致敏作用可能是食管迷走感覺(jué)神經(jīng)的一個(gè)子集介導(dǎo)的,它的特點(diǎn)是對(duì)有害刺激反應(yīng)敏感。迷走神經(jīng)酸敏感受體目前尚不清楚,除了常見(jiàn)的TRPV1外,ASIC3及5-HT3R是否參與其中。我們前期的工作已證實(shí):食管內(nèi)酸灌注可引起食管組織5-羥色胺(5-Hydroxytyptamine,5-HT)升高和 5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體(Serotonin Transporter,SERT)的降低,在食管酸反流所導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性中5-HT-迷走神經(jīng)通路可能發(fā)揮作用。但目前對(duì)迷走神經(jīng)C傳入纖維通路在GERC中的具體信號(hào)通路不是很清楚。食管內(nèi)酸反流是如何經(jīng)迷走神經(jīng)C傳入纖維引起神經(jīng)肽分泌途徑引起GERC?從分子機(jī)制角度看如何激活和調(diào)控?如果阻斷這個(gè)信號(hào)通路上的某個(gè)環(huán)節(jié)是否可能阻斷GERC?目的:確定迷走神經(jīng)C傳入纖維在食管內(nèi)酸反流引起咳嗽信號(hào)的通路,特別是酸敏感通路,分析其作用,分析影響迷走神經(jīng)C傳入纖維通路的藥物對(duì)胃食管反流性咳嗽的作用,為胃食管反流性咳嗽的防治提供新的思路。方法:普通級(jí)健康雄性wistar新生大鼠45只,隨機(jī)分成四組。分組如下,R1組:陽(yáng)性對(duì)照組(鹽酸灌注組):10只新生鼠飼養(yǎng)到8周齡成年大鼠后,連續(xù)食管內(nèi)酸滴注2周;R2組:暫時(shí)性食管迷走神經(jīng)C傳入纖維變性型實(shí)驗(yàn)組:10只新生鼠飼養(yǎng)到8周齡成年大鼠后,連續(xù)2天分別接受辣椒素(50mg/kg)皮下注射2天,酸灌注2周;R3組:持久性食管迷走神經(jīng)C傳入纖維變性型實(shí)驗(yàn)組:15只新生鼠生后2天分別接受辣椒素(50mg/kg)皮下注射2天,飼養(yǎng)到8周齡成年大鼠后,連續(xù)酸灌注2周。R4組:陰性對(duì)照組(生理鹽水灌注組):10只新生鼠飼養(yǎng)到8周齡成年大鼠后,連續(xù)食管內(nèi)生理鹽水滴注2周。檢測(cè)大鼠吸入不同濃度的乙酰甲膽堿(Mch)后大鼠的肺順應(yīng)性及肺阻力的變化,從而評(píng)估氣道的反應(yīng)性;顯微鏡下觀察食管、氣管、肺組織的病理狀況;采用RT-PCR檢測(cè)食管5-HT3R、TRPV1和ASIC3的mRNA水平及肺組織的NK1R、NK2R、NK3R的mRNA水平。結(jié)果:建立動(dòng)物模型,測(cè)定氣道反應(yīng)性,用Mch行支氣管激發(fā)試驗(yàn),Mch濃度升到0.25mmol/L及0.5mmol/L時(shí),R1組大鼠肺阻力增加百分比明顯大于R2組、R3組、R4組。當(dāng)Mch濃度升到0.5mmol/L時(shí),R1組大鼠肺順應(yīng)性降低百分比大于R2組、R3組及R4組,提示大鼠氣道反應(yīng)性增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病理學(xué):HE染色R1組氣管組織纖毛柱狀上皮可見(jiàn)增生增厚明顯,排列紊亂,部分脫落,黏膜下層可見(jiàn)到明顯的血管出血性充血,有明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),遠(yuǎn)端食管上皮層出現(xiàn)增厚,可見(jiàn)乳頭延長(zhǎng),可見(jiàn)糜爛,固有層可見(jiàn)明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn);肺組織中可見(jiàn)明顯增多的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),可見(jiàn)增厚的小氣道管壁,氣道狹窄,分泌物增多。R2、R3組氣管纖毛柱狀上皮可見(jiàn)有少許脫落,并有少許炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。食管下端上皮層可見(jiàn)輕度增厚,乳頭稍有延長(zhǎng),固有層有輕度炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。肺組織中可見(jiàn)有輕度增多的炎癥細(xì)胞。R4組氣管、食管下端和肺泡結(jié)構(gòu)清晰,白細(xì)胞分類基本正常,未見(jiàn)明顯炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和血管充血。食管5-HT3R、TRPV1和ASIC3的mRNA水平在R1、R2、R3、R4組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;肺組織的NK1R、NK2R的mRNA水平在R1、R2、R3、R4組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,肺組織的NK3R的mRNA水平在R3組明顯高于R1組、R2組及R4組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:大鼠食管酸灌注模型鹽酸可引起食管黏膜損害。食管持久性迷走神經(jīng)變性可引起肺組織的NK3R水平升高,迷走神經(jīng)C傳入纖維通路可能在胃食管反流性咳嗽中發(fā)揮作用。
【圖文】：

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文邐逡逑３結(jié)果逡逑３．１動(dòng)物一般情況逡逑四組動(dòng)物均有不同程度死亡：Ｒ１組死亡１只大鼠，Ｒ２組死亡３只大鼠，Ｒ３逡逑組死亡６只大鼠，Ｒ４組死亡２只大鼠。Ｒ１組、Ｒ２組、Ｒ３組酸灌注后第三天至第逡逑五天起，進(jìn)食減少，體重降低，活動(dòng)較Ｒ４組明顯減少，毛色較Ｒ４組偏暗，未見(jiàn)逡逑明顯氣促、呼吸費(fèi)力等呼吸道癥狀。Ｒ２俎、Ｒ３組辣椒素皮下注射后進(jìn)食及活動(dòng)未逡逑見(jiàn)明顯異常。從灌注第１天至灌注第１４天，Ｒ３俎大鼠平均體重增長(zhǎng)３６．５ｇ，小于逡逑Ｒ１組５２．５ｇ、Ｒ２組５６．７ｇ及Ｒ４組６５．５ｇ差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。逡逑８０邋ｒ逡逑

邐Ｒ３邐Ｒ４逡逑圖３．１平均體重增長(zhǎng)逡逑＊ｐ＜０．０５ｖｓＲｌ、Ｒ２、Ｒ４逡逑３．２支氣管激發(fā)試驗(yàn)逡逑隨著乙酰膽堿濃度的不斷成倍增加，４組大鼠的肺順應(yīng)性都有不同程度的下逡逑降，肺阻力都有不同程度的增加，Ｍｃｈ濃度升到０．２５ｍｍｏｌ／Ｌ及０．５ｍｍｏｌ／Ｌ時(shí)，Ｒ１逡逑組大鼠肺阻力增加百分比明顯大于Ｒ２組、Ｒ３俎、Ｒ４組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)逡逑Ｍｃｈ濃度升到０．５ｍｍｏｌ／Ｌ時(shí)，，Ｒ１組大鼠肺順應(yīng)性降低百分比大于Ｒ２俎、Ｒ３組及逡逑Ｒ４組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示大鼠氣道反應(yīng)性增高。逡逑１２逡逑
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R725.7

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6 尚文t

本文編號(hào)：2607711