本文關(guān)鍵詞：熱性驚厥患兒血清硫化氫含量變化及其相關(guān)性研究

  更多相關(guān)文章： 熱性驚厥 H_2S BDNF 炎癥因子 初步探討

【摘要】：研究背景 熱性驚厥(Febrile Seizures,FS)是兒童發(fā)育過(guò)程中常見的疾病,其定義目前尚未統(tǒng)一。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院指出發(fā)生于3個(gè)月～5歲之間,在上感或其他感染性疾病初期,當(dāng)體溫在38℃以上時(shí)突然出現(xiàn)驚厥,排除顱內(nèi)感染和其他器質(zhì)性或代謝性異常疾病,既往無(wú)無(wú)熱驚厥史可診斷為FS。我國(guó)多數(shù)學(xué)者則認(rèn)為FS是指6個(gè)月～5歲間的兒童在急性發(fā)熱中發(fā)生的癲癇樣發(fā)作性疾病。1985年的國(guó)際癲癇及癲癇綜合癥分類中將FS歸為特殊類型的癲癇。該病臨床上多見于急性上呼吸道感染,中耳炎或幼兒急疹之后,是小兒時(shí)期最常見的發(fā)作性急癥之一,具有顯著的年齡依賴性和遺傳易感性。通常好發(fā)于生后6個(gè)月至6歲之間,在各類小兒驚厥中占30%,男孩稍多于女孩,5歲以下發(fā)病率是2%～5%,7歲以后者少見。中國(guó)發(fā)病率為3%-5%,美國(guó)、西歐發(fā)病率為2%～5%,日本為6%～9%,西太平洋馬亞群島為11.4%,30%～40%可能復(fù)發(fā),首次發(fā)作后FS的復(fù)發(fā)率高達(dá)1/3。FS患兒通常預(yù)后均良好,對(duì)反復(fù)驚厥發(fā)作者可造成腦損傷,遺留神經(jīng)-精神異常。目前其發(fā)病機(jī)制尚未明確,臨床上也缺乏有效的干預(yù)手段。近年來(lái),關(guān)于FS的發(fā)病機(jī)制正處于廣泛的研究當(dāng)中。 一直以來(lái),人們對(duì)硫化氫(hudrogen sulfide,H2S)的研究?jī)H限于它的毒性作用,直至1989年Goodwin等人相繼在大鼠、牛和人等腦組織中均發(fā)現(xiàn)含有一種相對(duì)較高濃度的內(nèi)源性H2S,且推測(cè)該物質(zhì)可能參與了哺乳動(dòng)物(含人類)機(jī)體內(nèi)多個(gè)系統(tǒng)疾病的病理生理過(guò)程。20世紀(jì)90年代Abe等首次通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了內(nèi)源性H2S作為一種神經(jīng)活性物質(zhì)存在于人體內(nèi)。之后在過(guò)去的10年內(nèi),關(guān)于H2S的生理和病理學(xué)作用,尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)方面,已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究。有資料表明內(nèi)源性H2S與阿爾茨海默病(AD)、FS、缺血再灌注腦損傷(GIRI)及Down's綜合癥等疾病存在密切的聯(lián)系。如Han Y等研究發(fā)現(xiàn)氣體信號(hào)分子H2S外源性供體NaHS可明顯減輕反復(fù)FS所造成的大鼠海馬神經(jīng)元的損傷,而CBS抑制劑羥胺(HA)則明顯加重了大鼠海馬神經(jīng)元的損傷。隨著研究的不斷深入,內(nèi)源性H2S已被視為繼一氧化氮(N0)和一氧化碳(C0)之后的另一新型氣體信號(hào)介質(zhì),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能方面起著重要的調(diào)節(jié)作用,如調(diào)節(jié)突觸活動(dòng),誘發(fā)海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)等。目前,內(nèi)源性H2S已然成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn),其與腦損傷的關(guān)系更是引起醫(yī)學(xué)研究者極大的關(guān)注。 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)作為一種含二聚體蛋白的神經(jīng)肽,特異性的存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞胞漿中,占腦內(nèi)可溶性蛋白的1.5%,是糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶是,也是目前較為公認(rèn)的反應(yīng)腦損傷及嚴(yán)重情況的特異性指標(biāo)之一。腦損傷時(shí),神經(jīng)細(xì)胞受損,導(dǎo)致細(xì)胞壞死溶解,胞內(nèi)NSE進(jìn)入腦脊液中使腦脊液NSE濃度發(fā)生改變,同時(shí),血腦屏障破壞,細(xì)胞通透性增加,NSE從細(xì)胞釋放至血液,血清NSE濃度也增高。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道智利學(xué)者觀察到FS發(fā)作后1h檢測(cè)得出的腦脊液NSE濃度,與正常兒童比較無(wú)明顯差異。也有學(xué)者報(bào)道,FS發(fā)作24h內(nèi)血清和CSF中的血NSE水平均顯著高于對(duì)照組,提示驚厥發(fā)作后可導(dǎo)致神經(jīng)元功能損傷。 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)是1982年德國(guó)神經(jīng)生物學(xué)家Barde等首次從豬腦提取液中獲得的一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中,具有重要的生物學(xué)作用。接下來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)BDNF可促進(jìn)神經(jīng)元存活、分化和生長(zhǎng),抵抗有害刺激,維持其正常的生理功能。目前大量研究表明BDNF在FS過(guò)程中具有重要的神經(jīng)保護(hù)作用。但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于BDNF在驚厥性疾病中的研究還存在其他意義,如興奮毒性。Scharfman等提出內(nèi)源性BDNF具有雙重意義,不僅具有神經(jīng)元保護(hù)作用,還可能與人類顳葉癲癇形成有關(guān)。有學(xué)者向成年大鼠鞘內(nèi)注射BDNF,3h后能在脊髓背角表面觀察到早期基因c-fos表達(dá)顯著增加,而c-fos是神經(jīng)元興奮性損傷的敏感指標(biāo)。 高遷移率族蛋白1(HMGB1)廣泛存在于真核生物細(xì)胞內(nèi)的非組蛋白染色質(zhì)核蛋白。通常儲(chǔ)存于核內(nèi),機(jī)體感染時(shí)能通過(guò)固有免疫細(xì)胞主動(dòng)分泌和壞死細(xì)胞被動(dòng)釋放至胞外介導(dǎo)炎癥反應(yīng),是一種重要的晚期炎癥因子,參與了多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。有學(xué)者從人腦癲癇組織中發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的HMGB1,使用HMGB1、TLR4拮抗劑能防止或延緩驚厥發(fā)生,減少癲癇的急性和慢性再發(fā),提示HMGB在癲癇中具有促進(jìn)驚厥發(fā)作的作用。因此,推測(cè)出HMGB1在FS的發(fā)生過(guò)程中可能存在共同的病理學(xué)作用。也有研究發(fā)現(xiàn)HMGB1參與了腦損傷的病理生理過(guò)程,但該方面研究報(bào)道較少。IL-6是一種細(xì)胞因子,由腦內(nèi)神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成,具有廣泛的調(diào)節(jié)作用。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在雙重作用，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)。既往研究表明小鼠體內(nèi)過(guò)度表達(dá)的IL-6,能使神經(jīng)元興奮性物質(zhì)釋放增加,而相應(yīng)增強(qiáng)小鼠驚厥易感性。其中原因可能是介導(dǎo)神經(jīng)元抑制作用的GABA受體活動(dòng)降低,抑制作用減弱。另外,IL-6也能使發(fā)育期小鼠延緩驚厥發(fā)生,縮短驚厥持續(xù)時(shí)間,具有重要的抗驚厥作用。C反應(yīng)蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和降鈣素原是反映機(jī)體炎癥嚴(yán)重程度的常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。FS患兒發(fā)作早期通常伴有此類炎癥因子的升高。 基于以上理論,本研究采用ELISA法檢測(cè)FS后患兒血清H2S、NSE、BDNF、 HMGB1、IL-6、WBC、CRP及PCT濃度,并結(jié)合腦電圖及兒心量表,探討此類指標(biāo)對(duì)FS發(fā)作后腦損傷的臨床意義,為FS腦神經(jīng)保護(hù)治療提供理論依據(jù),也為其臨床診斷、治療和預(yù)后判斷提供幫助。 目的 本實(shí)驗(yàn)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定實(shí)驗(yàn)各組血清H2S含量和血清NSE、BDNF、HMGB1、IL-6濃度,并通過(guò)臨床記錄FS患兒驚厥發(fā)作時(shí)間和驚厥發(fā)作次數(shù),結(jié)合FS患兒腦電圖及智能發(fā)育情況,分析FS各血清指標(biāo)的水平變化,初步探討血清H2S、NSE、BDNF、HMGB1、IL-6、WBC、CRP及PCT水平變化在FS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用及其相關(guān)性,為評(píng)估和判斷FS早期腦損傷提供一定的理論依據(jù),也為其防治提供新的理念。 方法 選擇自2012年3月15日至2012年11月10日就診南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院兒科中心的76例FS患兒為FS組,其中65例及53例FS患兒為另外實(shí)驗(yàn)的FS組,51例急性上呼吸道感染伴發(fā)熱的患兒為上感對(duì)照組組,同期于兒�？企w檢的43例健康兒童為正常對(duì)照組。采用酶標(biāo)儀測(cè)定各組兒童血清H2S、NSE、BDNF、 HMGB1.IL-6、WBC、CRP及PCT水平。EEG檢測(cè)FS患兒腦電活動(dòng),發(fā)育量表評(píng)估患兒恢復(fù)后智能發(fā)育情況。 結(jié)果 (1)三組血清H2S、NSE水平比較FS組、上感組和正常組患兒血清H,S濃度分別為(30.30±13.15)umol/L、(43.38±11.14)umol/L、(45.60±9.98)umol/L；血清NSE濃度分別為(12.22±2.87)ng/ml、(10.93±2.66)ng/ml、(10.00±2.47)ng/m1。FS組較兩對(duì)照組血清H2S含量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),較兩對(duì)照組血清NSE差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05,P0.01),兩對(duì)照組血清H2S、NSE比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。不同EEG血清H2S差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 (2)FS組血清BDNF濃度均顯著高于上感組和正常組(P0.01)；EEG異常組血清BDNF濃度均高于EEG正常組(P0.01,P0.05),且EEG發(fā)作性異常有非常顯著性。 (3)三組血清炎癥因子水平比較FS組、上感組與正常對(duì)照組血清HGB1、IL-6、WBC、CRP、PCT差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HMGB1:P0.01,P=0.0440.05；IL-6：P0.01,P0.01；WBC：P0.01,P0.01；CRP：P0.01,P0.01；PCT：P0.01,P0.01)。FS組與上感組血清HMGB1差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040.05),血清IL-6差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.2190.05),血清WBC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.4810.05)；血清CRP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.9760.05),血清PCT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.9760.05)。 (4)三組血清HMGB1水平比較SFS組、CFS組患兒血清HMGB1與正常組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010.01,P=0.020.01)FS患兒血清HMGB1與CFS組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.4960.05)。 (5)一次病程中不同驚厥發(fā)作次數(shù)、驚厥持續(xù)時(shí)間血清H2S、NSE水平比較驚厥發(fā)作次數(shù)2次FS患兒血清H2S濃度為(31.88±12.76)umol/L,血清NSE濃度為(11.67±2.78)ng/m1。驚厥發(fā)作次數(shù)≥2次FS患兒血清H2S濃度為(25.01±13.45)umol/L,血清NSE濃度為(14.03±2.47)ng/ml。驚厥發(fā)作時(shí)間5min FS患兒血清H2S濃度為(31.82±12.97)umol/L,血清NSE濃度為(11.85±2.99)ng/m1。不同驚厥發(fā)作次數(shù)(2次和≥2次)患兒血清H2S差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.808,P=0.075),而血清NSE有顯著性差異(t=-2.955,P=0.004)。不同驚厥發(fā)作時(shí)間(5min和≥5min)患兒血清H2S、NSE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.464,P=0.148,t=-1.629,P=0.108)。 (6)相關(guān)性分析FS組患兒驚厥發(fā)作次數(shù)與血清H2S水平呈負(fù)相關(guān),相關(guān)系數(shù)為r=-0.269,P=0.03,與血清NSE水平呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)為r=0.322,P=0.009。雖然總體上統(tǒng)計(jì)分析FS組患兒驚厥時(shí)間與血清H2S水平及血清NSE水平均無(wú)明顯相關(guān)(相關(guān)系數(shù)分別為r=-0.194,P=0.122,r=0.102,P=0.417)。但分組統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn),驚厥發(fā)作時(shí)間5min組患兒的發(fā)作時(shí)間與血清H2S水平及血清NSE水平均無(wú)明顯相關(guān)(相關(guān)系數(shù)分別為r=0.008,P=0.957,r=-0.177,P=0.240)。而驚厥發(fā)作時(shí)間≥5min組患兒發(fā)作時(shí)間與血清H2S水平呈負(fù)相關(guān),相關(guān)系數(shù)為r=-0.532,P=0.019,與血清NSE水平無(wú)明顯相關(guān),相關(guān)系數(shù)為r=0.246,P=0.310。血清中H2S與NSE水平呈負(fù)相關(guān),相關(guān)系數(shù)為r=-0.279,P=0.024。小兒發(fā)育商與血清H2S、BDNF無(wú)明顯相關(guān)(P=0.948；P=0.144)。血清HMGB1與血清H2S存在相關(guān)性(r=-0.301,P=0.029),與血清IL-6水平無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.131,P=0.348),與WBC水平存在相關(guān)性(r=0.283,P=0.04),與CRP水平存在相關(guān)性(r=0.331,P=0.016),與血清PCT水平無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.036,P=0.799)；血清IL-6與WBC水平無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.196,P=0.16),與血清CRP水平存在相關(guān)性(r=0.276,P=0.046),與血清PCT無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.131,P=0.348)。 結(jié)論 (1)內(nèi)源性H2S、NSE、BDNF、HMGB1等炎癥因子均可能參與了FS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程,其中血清BDNF、HMGB1及IL-6可能是FS發(fā)生的重要因素； (2)FS患兒早期血清H2S含量明顯降低,并與血清NSE、驚厥發(fā)作時(shí)間、’驚厥發(fā)作次數(shù)存在相關(guān)性,表明H2S有望作為評(píng)估早期FS腦損傷的客觀指標(biāo)； (3)H2S、BDNF、HMGB1等促炎細(xì)胞因子可作為抵御驚厥發(fā)作的潛在治療靶點(diǎn)； (4)血清H2S、BDNF與小兒智能發(fā)育指數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性。
【關(guān)鍵詞】：熱性驚厥 H_2S BDNF 炎癥因子 初步探討
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R748
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-17
• 前言17-30
• 參考文獻(xiàn)25-30
• 材料與方法30-39
• 結(jié)果39-45
• 討論45-52
• 全文小結(jié)52-54
• 參考文獻(xiàn)54-58
• 附錄58-59
• 綜述59-67
• 參考文獻(xiàn)64-67
• 攻讀學(xué)位期間成果67-68
• 致謝68-70

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 韓穎;秦炯;常杏芝;楊志仙;杜軍保;;反復(fù)熱性驚厥前后硫化氫/胱硫醚-β-合成酶體系表達(dá)的改變[J];北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2005年06期

2 韓穎;秦炯;卜定方;常杏芝;楊志仙;杜軍保;;反復(fù)熱性驚厥過(guò)程中γ-氨基丁酸B受體對(duì)硫化氫的調(diào)節(jié)作用[J];中國(guó)當(dāng)代兒科雜志;2006年02期

3 譚華炳;朱德文;謝杏榕;李芳;胡波;李金科;;非酒精性脂肪性肝病兔脂肪肝程度與肝組織硫化氫濃度的關(guān)系[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2010年22期

4 羅孝美;陳遠(yuǎn)壽;潘貴書;金寰;;海洛因成癮大鼠硫化氫/胱硫醚β-合酶體系的變化[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2011年20期

5 周戩平;王帆;楊琳;李瑞林;黃紹平;郭亞樂(lè);;反復(fù)熱性驚厥對(duì)大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)及突觸形態(tài)學(xué)影響的研究[J];中國(guó)兒童保健雜志;2007年03期

6 黃秋玲;唐洪麗;;丹參注射液對(duì)發(fā)育期癲癇大鼠腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子影響[J];江西中醫(yī)藥;2010年05期

7 任彩麗;李東亮;趙紅崗;甄萬(wàn)里;王n\卿;候志慧;尹曉峰;;全腦缺血-再灌注大鼠腦組織內(nèi)源性硫化氫的動(dòng)態(tài)變化[J];中國(guó)腦血管病雜志;2008年04期

8 李強(qiáng);薛慶生;于布為;;NMDA受體與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系的研究進(jìn)展[J];上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2010年10期

9 倪宏;;發(fā)育中腦驚厥性損傷與海馬Zn~(2+)轉(zhuǎn)移[J];生理科學(xué)進(jìn)展;2006年04期

10 韓穎;秦炯;卜定方;楊志仙;常杏芝;杜軍保;;反復(fù)熱性驚厥過(guò)程中γ-氨基丁酸B受體對(duì)氣體信號(hào)分子一氧化碳的影響[J];實(shí)用兒科臨床雜志;2005年12期

，

本文編號(hào)：1028812