發(fā)布時(shí)間：2017-05-22 12:17

  本文關(guān)鍵詞：NEFAs通過(guò)線粒體功能紊亂誘導(dǎo)奶牛肝細(xì)胞胰島素抵抗的信號(hào)機(jī)制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：脂肪肝是圍產(chǎn)期奶牛常發(fā)生的代謝病,其病理學(xué)基礎(chǔ)是能量負(fù)平衡(NEB),表現(xiàn)為高的非酯化脂肪酸(NEFAs)和高β-羥丁酸(BHBA)血癥,大量的NEFAs在肝細(xì)胞內(nèi)重新酯化,形成大量的甘油三酯(TG),誘發(fā)脂肪肝的發(fā)生。肥胖小鼠及脂肪肝患者研究發(fā)現(xiàn)均存在線粒體功能紊亂和胰島素抵抗。能量負(fù)平衡奶牛、酮病和脂肪肝奶牛的血液胰島素敏感指數(shù)均顯著低于健康奶牛,說(shuō)明脂肪肝奶牛存在胰島素抵抗。線粒體功能紊亂與胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。由此推測(cè),脂肪肝奶�？赡艽嬖诰�粒體功能紊亂,并可能與胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)。高NEFAs血癥具有劇烈的脂毒性,是誘發(fā)胰島素抵抗和線粒體功能紊亂的重要因素。因此,在本項(xiàng)研究中,通過(guò)脂肪肝奶牛體內(nèi)實(shí)驗(yàn),明確脂肪肝奶牛肝臟線粒體功能紊亂和胰島素抵抗?fàn)顩r;隨后通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)探討高NEFAs血癥引起奶牛肝細(xì)胞胰島素抵抗的機(jī)制,并明確線粒體功能紊亂在其中所發(fā)揮的作用。采集圍產(chǎn)期奶牛肝臟,分為健康奶牛組和脂肪肝奶牛組。脂肪肝奶牛肝臟TG含量顯著高于對(duì)照組,HE染色顯示脂肪肝奶牛肝臟存在嚴(yán)重的脂肪變性,圍產(chǎn)期脂肪肝奶牛胰島素信號(hào)通路的關(guān)鍵分子AKT、GSK3β、IRS2的磷酸化水平顯著降低,線粒體功能相關(guān)的關(guān)鍵分子PGC-1α、NRF-1、Mfn-2、NDAFA9、SDHA、UQCRC2、COXIV、ATPB的表達(dá)量顯著下降,結(jié)果表明圍產(chǎn)期脂肪肝奶牛存在胰島素抵抗和線粒體功能紊亂。體外培養(yǎng)奶牛肝細(xì)胞,探討高NEFAs對(duì)奶牛肝細(xì)胞胰島素抵抗及線粒體功能紊亂的機(jī)制。體外添加不同濃度的NEFAs和分別轉(zhuǎn)染過(guò)表達(dá)PGC-1α和Mfn-2腺病毒。首先添加2.4m MNEFAs,作用不同時(shí)間點(diǎn)。結(jié)果顯示,NEFAs作用9h后PGC-1α、SDHA蛋白表達(dá)量最低。隨后NEFAs濃度梯度實(shí)驗(yàn)表明,NEFAs實(shí)驗(yàn)組顯著降低胰島素信號(hào)通路中AKT、GSK3β和IRS2磷酸化水平,線粒體功能重要調(diào)節(jié)因子PGC-1α、Mfn-2、NRF-1和TFAM的表達(dá)水平及氧化磷酸化復(fù)合體重要亞基I-IV的蛋白表達(dá)量下降�；钚匝�(ROS)的含量增加,ATP的含量減少。當(dāng)腺病毒轉(zhuǎn)染過(guò)表達(dá)PGC-1α?xí)r,胰島素信號(hào)通路中AKT、GSK3β和IRS2磷酸化水平上升,PGC-1α、Mfn-2和氧化磷酸化復(fù)合體重要亞基I、II、IV的表達(dá)量增加,活性氧(ROS)的含量減少,ATP的含量增加。當(dāng)腺病毒轉(zhuǎn)染過(guò)表達(dá)Mfn-2時(shí),胰島素信號(hào)通路中AKT、GSK3β和IRS2磷酸化水平上升,氧化磷酸化復(fù)合體重要亞基I、III和IV的表達(dá)量增加,活性氧(ROS)的含量減少,ATP的含量增加。以上的結(jié)果表明,奶牛圍產(chǎn)期間表現(xiàn)線粒體功能障礙和胰島素抵抗。高NEFAs損害體肝細(xì)胞的線粒體功能和胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。通過(guò)激活或過(guò)表達(dá)PGC-1α/Mfn-2能顯著改善線粒體功能,并且能進(jìn)一步緩解胰島素抵抗。這些研究結(jié)果表明線粒體功能參與了高NEFAs引起的胰島素抵抗。綜上所述,本研究表明脂肪肝奶牛存在高NEFAs血癥、線粒體功能紊亂和胰島素抵抗。明確了高NEFAs可通過(guò)引起線粒體功能紊亂而誘發(fā)胰島素抵抗,而且過(guò)表達(dá)PGC-1α/Mfn-2可改善NEFAs誘導(dǎo)的線粒體功能紊亂和胰島素抵抗。
【關(guān)鍵詞】：脂肪肝 非酯化脂肪酸 胰島素抵抗 線粒體 PGC-1α/Mfn-2
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：S858.23
【目錄】：

• 中文摘要5-7
• Abstract7-11
• 英文縮寫詞表11-14
• 前言14-16
• 第一篇 文獻(xiàn)綜述16-28
• 第1章 胰島素抵抗、線粒體功能對(duì)圍產(chǎn)期奶牛疾病的影響16-24
• 1.1 胰島素抵抗與圍產(chǎn)期奶牛代謝疾病的關(guān)系16-19
• 1.2 胰島素抵抗與線粒體功能紊亂19-23
• 1.3 總結(jié)23-24
• 第2章 PGC-1α/Mfn-2/NRF-1 通路與胰島素抵抗24-28
• 2.1 PGC-1α/Mfn-2/NRF-1 的研究進(jìn)展24-26
• 2.2 PGC-1α/Mfn-2 通路與胰島素抵抗的關(guān)系26-27
• 2.3 總結(jié)27-28
• 第二篇 研究?jī)?nèi)容28-64
• 第1章 脂肪肝奶牛存在胰島素抵抗和線粒體功能紊亂28-46
• 1.1 材料29-30
• 1.2 方法30-36
• 1.3 結(jié)果36-43
• 1.4 討論43-45
• 1.5 小結(jié)45-46
• 第2章 線粒體功能紊亂在高NEFAs誘發(fā)的胰島素抵抗中的作用機(jī)制46-64
• 2.1 材料47
• 2.2 方法47-49
• 2.3 結(jié)果49-61
• 2.4 討論61-63
• 2.5 小結(jié)63-64
• 結(jié)論64-65
• 參考文獻(xiàn)65-78
• 導(dǎo)師簡(jiǎn)介78-79
• 作者簡(jiǎn)介79-80
• 在學(xué)校期間所獲得的科研成果80-81
• 致謝81-82

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