本文關鍵詞：乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者乙肝表面抗原水平及病毒載量與近期預后研究

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【摘要】：研究背景：乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染呈現(xiàn)世界性流行,據世界衛(wèi)生組織的報道,全球大約有20億人有HBV感染史,其中慢性HBV感染者約為3.5億人。而我國是HBV感染高流行區(qū),慢性HBV感染者為9300萬人,大約有慢性乙型肝炎患者2000萬人,其中10-20%進展為肝硬化、肝衰竭。許多學者認為,肝衰竭是一種肝臟嚴重受損而再生不足的狀態(tài),也是全身炎性細胞因子過度表達所致多器官功能衰竭的一種動態(tài)過程。根據肝衰竭病理組織學的特征和病情發(fā)展的速度,肝衰竭可分為四類：急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)、亞急性肝衰竭(subacute liver failure,SALF)、慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)、慢性肝衰竭(chronic liver failure, CLF)。慢加急性肝衰竭(ACLF)定義是指在慢性肝病基礎上出現(xiàn)的急性肝功能失代償?shù)囊环N臨床表現(xiàn),這是我國肝衰竭中最常見的臨床類型。在我國超過90%的ACLF病例由乙型肝炎病毒感染導致發(fā)病,稱之為乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭(HB-ACLF),是目前我國肝病住院患者中重要的組成部分。這類患者病情危重發(fā)展迅速,治療費用高,預后欠佳,并發(fā)癥多,死亡率可高達50-80%,缺乏有效特異性的干預手段,肝移植可能成為挽救生命的唯一手段。如何預測HB-ACLF的預后是臨床極其關鍵的問題,因此探討預測HB-ACLF預后的分析因素,有助于對臨床治療的策略提供進一步參考。從40多年前Child-Pugh(CTP)分級的建立,發(fā)展至2001年Kamath等[4]對終末期肝病的預后預測模型提出了新的評價體系,即終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD),并于2002年被采納正式作為肝移植患者生存率的預測模型。Child-Pugh分級、MELD評分仍是目前應用最廣泛和報道最多的肝衰竭預后評估系統(tǒng)。CTP分級的局限性是使用了兩個主觀指標：腹水和肝性腦�。籑ELD評分主要依賴臨床檢測指標。均沒有對引起肝衰竭的不同病因列入考慮。在我國大部分肝衰竭病因與HBV感染有關,劉曉燕等[5]總結的1977例我國肝衰竭病例,提示90.29%ACLF存在HBV感染,而MELD、CTP的評分均未對HBV詳細區(qū)別探討。尋求準確適用的評估HB-ACLF預后預測指標,不僅可為選擇適當?shù)闹委熓侄翁峁┮罁?同時也可為合理分配醫(yī)療資源提高可靠的依據。對于乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭的發(fā)生機制目前尚不完全明確,一般認為,宿主和乙肝病毒兩方面的因素都參與了啟動HB-ACLF。病毒株毒力的強弱、機體免疫系統(tǒng)與疾病發(fā)展有很大的關系。血清乙型表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)是HBV感染的主要標志,隨著研究的深入,HBsAg在慢性乙型肝炎的治療中作用越來越重要。乙肝病毒復制的數(shù)量變化是否對啟動后的ACLF病情進展產生影響也尚存在爭議。近年來,國內不同地區(qū)的幾個研究團隊對血清HBsAg水平及血清HBV DNA載量與HB-ACLF患者預后的關系有無相關性的分析較少,且存在爭議,需要進一步的驗證。另外,這些因素是如何發(fā)揮作用對ACLF的演變過程產生影響,目前也不十分清楚。本研究通過對廣州市第八人民醫(yī)院2009年1月至2013年1月HB-ACLF患者進行回顧性統(tǒng)計分析,依據患者的不同預后轉歸情況比較分析血清HBsAg水平及血清HBV DNA載量與慢加急性肝衰竭的近期預后的影響,闡明乙肝表面抗原水平及HBV病毒復制水平與慢加急性肝衰竭的演變發(fā)展過程的發(fā)生有無關聯(lián),并分析上述指標與常用的肝衰竭評估系統(tǒng)MELD、Child-Pugh評分對HB-ACLF的預后預測的差異,試圖尋找針對HBV感染的肝衰竭預警指標,并對這些因素可能的致病機理進行探討。第一章 乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者的血清HBsAg水平與近期預后的關系目的：本研究通過回顧性分析惡化組和生存組的]3B-ACLF患者的血清HBsAg水平,從而探討血清HBsAg水平對HB-ACLF病情近期預后是否有早期預警作用。方法：2009年1月至2013年1月在廣州市第八人民醫(yī)院住院治療的177例乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者。肝衰竭的診斷標準依據2012年制定的《肝衰竭診療指南》[2],同時要求患者接受住院時間大于10天的內科綜合治療。排除標準：合并其他嗜肝病毒重疊感染、合并HIV感染、酒精性肝病、中毒、自身免疫性或遺傳代謝性肝病、藥物性肝損害；現(xiàn)癥肝臟腫瘤的患者；因其他疾病需長期抗凝治療的患者；合并腎臟基礎疾病及腎功能不全者。病情轉歸預后的判斷標準：近期預后是指患者白入院后12周內的轉歸,分為生存組和惡化組。惡化組納入是指病人病情惡化、放棄搶救自動出院或在院死亡(死亡原因均與肝病有關)；生存組納入是指病人好轉出院且距離入院時間不超過12周返院復診者；對于沒有來院復診者即電話隨訪病人或家屬,確定患者生存或死亡。收集患者基礎臨床資料及住院后總膽紅素最高峰期的相關的基線臨床檢測指標,基礎臨床資料包括年齡(歲)、性別、住院天數(shù),基線臨床檢測指標包括總膽紅素(TB,μmol/L)、白蛋白(ALB,g/l)、凝血酶原活動度(PTA,%)、國際標準化比值(INR)、肌酐(Cr,μmol/l)、血清鈉(Na+, mmol/l)、白細胞計數(shù)(WBC,109/L)、血小板(PLT,109/L)、HBsAg定量(COI)、B超,為減少誤差,計量資料中的HBsAg定量轉化以10為底的對數(shù)結果進行分析。并計算MELD評分和Child-Pugh評分。統(tǒng)計學分析采用統(tǒng)計學軟件SPSS18.0軟件。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)士標準差表示,計數(shù)資料采用原數(shù)值或以10為底的對數(shù)結果表示,計數(shù)資料可用百分率表示,計數(shù)資料采用貯檢驗,兩組間計量資料比較采用獨立樣本t檢驗,相關性分析數(shù)據變量服從正態(tài)分布的采用pearson檢驗,不服從正態(tài)分布的采用spearman檢驗,相關系數(shù)以r表示。HBsAg水平評估預后使用受試者工作特征曲線(ROC)、ROC曲線下面積(AUC)表示,并計算cut-off值。P0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。結果：共有177例患者納入本研究的分析。其中惡化組61例,生存組116例。共有139例患者檢測HBsAg定量,其中惡化組47例,生存組92例。(1)177例慢加急性肝衰竭患者,其中男性156例(88.1%),女性21例(11.9%)。生存組：男性102例(87.9%),女性14例(12.1%)；惡化組：男性54例(88.5%),女性7例(11.5%)；兩組間預后在男女性別方面的差異無統(tǒng)計學意義(x2=0.013,P=0.908)。生存組年齡46.564±12.21歲,惡化組年齡40.42±±11.66歲,兩組間在年齡方面的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.882)。(2)MELD、Child-Pugh評分與預后的關系177例患者中,惡化組61例的MELD評分高于116例生存組(32.17±±7.42 vs25.64±5.44),差異有統(tǒng)計學意義(P0.005)；惡化組的Child-Pugh評分高于生存組(12.43±±1.47 vs 11.31±±1.09),差異有統(tǒng)計學意義(P0.005)。(3)血清HBsAg定量與近期預后的關系共有139例患者檢測血清HBsAg定量,其中惡化組47例,平均HBsAg定量為3.54±0.36Logio(COI);生存組92例,平均HBsAg定量為3.67±0.41Logio(COI)。生存組平均HBsAg定量顯著高于惡化組(t=-3.138,P0.05),經相關性分析,HBsAg定量值與近期生存呈正相關(r=0.259,P=0.002)。(4)血清HBsAg定量與MELD、Child-Pugh的相關性HBsAg定量與MELD評分呈顯著負相關(r=-0.450,P均0.001),血清HBsAg定量與Child-Pugh評分呈顯著負相關(r=-0.397,P0.001)(5)生存組與惡化組HBsAg水平評估ACLF患者近期預后的預測意義：以HBsAg定量水平繪制相應的受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析結果顯示本研究預測模型曲線下面積(AUC)為0.657(95%CI：0.564-0.751,P=0.002),具有一定的預測價值。區(qū)分兩組間HBsAg水平的臨界值cut-off值為6261COI,敏感度和特異度分別為0.587和0.745。結論：(1) MELD、Child-Pugh評分與預后的關系：MELD、Child-Pugh分數(shù)越高,估計預后不佳,與既往多項研究結果一致。(2)生存組患者HBsAg水平高于惡化組患者。(3)根據HBsAg水平、MELD、Child-Pugh評分盡早評估患者的預后,血清中HBsAg水平對于預測ACLF患者的近期預后,有一定的參考價值。HBsAg水平為6261COI可能是慢加急性肝衰竭患者近期預后評估的臨界值,結合上述結論,HBsAg水平超過6261COI的患者的近期預后可能優(yōu)于HBsAg水平低于6261COI的肝衰竭患者。第二章 乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者的血清HBVDNA水平與近期預后的關系目的：分析比較惡化組和生存組的HB-ACLF患者的血清HBVDNA載量,試圖探討血清HBVDNA水平對HB-ACLF近期預后的影響,提供客觀預測的新指標。方法：2009年1月至2013年1月在廣州市第八人民醫(yī)院住院治療的177例乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者。肝衰竭的診斷標準依據2012年制定的《肝衰竭診療指南》�；颊哔Y料、病情轉歸預后的判斷標準及統(tǒng)計學方法同前面第一章。結果：(1)血清]HBV DNA載量與HB-ACLF近期預后的關系177例患者中,惡化組61例,平均HBV DNA載量為5.88±1.73Logio(IU/ml),生存組116例,平均HBV DNA載量為5.64±1.65Log10(IU/ml)。惡化組與生存組平均HBV DNA載量無顯著性差異(t=-0.921,P0.05),經相關性分析檢驗,HBV DNA載量與近期生存無相關(r=-0.07,P=0.357)。(2)血清HBV DNA載量與MELD、Child-Pugh評分的相關性177例患者檢測的血清HBVDNA載量與MELD評分無相關性(r=0.022,P=0.774,P0.05),HBVDNA載量與Child-Pugh評分無相關性(r=-0.23,P=0.761,P0.05)。(3)核苷酸類似物治療對HB-ACLF近期預后的影響共有161例病例在住院后服用核苷酸類似物治療,惡化組55例,生存組106例；而只有16例沒有服用核苷酸類似物治療,惡化組6例,生存組10例。是否服用核苷酸類似物對HB-ACLF近期預后方面無統(tǒng)計學差異(P0.05)。結論：(1)血清HBV復制水平對HB-ACLF近期預后的影響不明顯,HBV復制活性對MELD、Child-Pugh評分無明顯關聯(lián)。(2) HBVDNA在ACLF啟動后的病情演變過程中有一定作用,但不是ACLF近期預后的重要影響因素。(3)是否服用核苷酸類似物對HB-ACLF近期預后無統(tǒng)計學差異。
【關鍵詞】：乙型肝炎 慢加急性肝衰竭 乙型肝炎表面抗原 HBVDNA定量 MELDChild-Pugh評分 近期預后
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R512.62;R575.3
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 研究背景18-33
• 第一章 乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者的血清HBsAg水平與近期預后的關系33-43
• 1. 資料與方法34-37
• 2. 結果37-41
• 3. 討論41-43
• 第二章 乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者的血清HBVVDNA水平與近期預后的關系43-48
• 1. 資料和方法43-45
• 2. 結果45-46
• 3. 討論46-48
• 全文總結48-51
• 參考文獻51-58
• 附錄 縮略詞58-59
• 攻讀學位期間成果59-60
• 致謝60-62

【共引文獻】

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本文編號：543084