【摘要】：第一部分:血漿二胺氧化酶(DAO)在慢性乙型肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌患者中的表達(dá)規(guī)律研究研究背景乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)慢性感染可導(dǎo)致肝臟炎癥,長(zhǎng)期反復(fù)炎癥可導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生,稱(chēng)為乙肝病毒感染的“三部曲”。肝衰竭可發(fā)生在慢性HBV感染的不同階段,起病兇險(xiǎn),死亡率高,臨床缺乏有效治療手段。肝臟和腸道解剖關(guān)系密切,通過(guò)“腸-肝軸”相互影響。腸道是維持微生態(tài)和防止病原體入侵的重要屏障,腸道消化吸收的物質(zhì)首先通過(guò)門(mén)靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟,當(dāng)腸道屏障功能受損、腸壁通透性增加時(shí),肝臟更容易暴露于腸道內(nèi)微生物及其代謝產(chǎn)物,加重肝臟原有損傷。血漿二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)水平是目前最常用的反映腸道屏障功能和腸壁通透性的分子指標(biāo),然而我們尚不清楚慢性HBV感染不同階段的DAO表達(dá)規(guī)律,以及血漿DAO水平與疾病進(jìn)展和預(yù)后的關(guān)系。因此,研究血漿DAO水平在慢性HBV感染不同階段患者中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律,具有重要的臨床意義。研究目的1、明確慢性乙型肝炎、肝硬化(代償期和失代償期)和肝細(xì)胞癌患者的血漿DAO水平變化規(guī)律,闡明血漿DAO與臨床指標(biāo)的相關(guān)性;2、闡明血漿DAO水平作為分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)失代償期肝硬化住院患者6個(gè)月內(nèi)再入院的診斷價(jià)值。研究方法本研究首先采用橫斷面研究設(shè)計(jì),納入慢性乙型肝炎患者70例、肝硬化患者255例(其中代償期120例、失代償期135例)、肝細(xì)胞癌患者40例以及健康對(duì)照者12例,ELISA方法檢測(cè)血漿DAO水平,比較不同組別患者的血漿DAO差別。分類(lèi)變量采用卡方檢驗(yàn),連續(xù)變量采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn),Spearman相關(guān)分析方法分析DAO與臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的相關(guān)性。所有135例失代償期肝硬化患者均為住院患者,采用前瞻性研究設(shè)計(jì),以是否再入院為觀察終點(diǎn),通過(guò)電話及住院系統(tǒng)進(jìn)行隨訪,隨訪時(shí)間不少于6個(gè)月,計(jì)算6個(gè)月內(nèi)再入院率。以6個(gè)月內(nèi)是否再入院為因變量,首先采用單因素Cox回歸分析篩查失代償期肝硬化患者再入院的風(fēng)險(xiǎn)因素,然后將P0.05的變量納入多因素Cox回歸分析,確定失代償期肝硬化患者再入院的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。采用ROC曲線評(píng)價(jià)血漿DAO水平預(yù)測(cè)失代償性期肝硬化6個(gè)月內(nèi)再入院的診斷價(jià)值。采用Kaplan-Meier法比較不同分界點(diǎn)的累積再入院時(shí)間差別。雙側(cè)P0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果1、慢性乙型肝炎患者血漿DAO水平明顯高于健康對(duì)照者[4.9(3.3,6.9)vs.1.6(1.4,2.0)ng/mL,P0.001];肝硬化患者血漿DAO水平明顯高于慢性乙型肝炎患者[11.8(7.9,17.7”s.4.9(3.3,6.9)ng/mL,P0.05];肝細(xì)胞癌患者血漿DAO 水平明顯高于肝硬化患者[18.3(13.4,20.5)vs.11.8(7.9,17.7)ng/mL,P0.001]和慢性乙型肝炎患者[18.3(13.4,20.5)vs.4.9(3.3,6.9)ng/mL,P0.001]。2、慢性乙型肝炎患者中,HBeAg 陽(yáng)性組(n=49)血漿DAO水平[5.0(3.8,7.3)ng/mL]與 HBeAg 陰性組[n=21,4.9(2.7,6.3)ng/mL]無(wú)明顯差別(P0.05),HBV-DNA 陽(yáng)性組(n=58)血漿 DAO 水平[4.9(3.1,6.9)ng/mL]和 HBV-DNA 陰性組[n=12,6.3(4.4,6.9)ng/mL]無(wú)明顯差別(P0.05)。相關(guān)分析提示,血漿DAO水平與谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和血漿總膽紅素(TBIL)呈明顯正相關(guān)(ALT,r=0.530,P0.001;AST,r=0.483,P0.001;TBIL,r=0.313,P0.05),與HBsAg定量、白蛋白(ALB)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、年齡和性別無(wú)明顯相關(guān)(均P0.05)。3、肝硬化患者中,失代償期肝硬化患者(n=I 35)血漿DAO水平[14.6(10.4,20.3)ng/mL]明顯高于代償期肝硬化患者[n=120,9.4(6.2,13.5)ng/mL,P0.001]。Child-pugh評(píng)分C級(jí)患者(n=45)血漿DAO水平[22.4(16.5,29.1)ng/mL]明顯高于 B 級(jí)患者[n=138,12.6(9.3,16.4)ng/mL,P0.001],B 級(jí)患者的血漿 DAO水平明顯高于A級(jí)患者[n=72,7.8(5.4,9.9)ng/mL,P0.001]。肝硬化患者中,腹水組(n=112)與無(wú)腹水組(n=143)血漿DAO水平無(wú)明顯差別(戶(hù)0.05),消化道出血患者組(n=27)DAO水平[20.9(11.6,30.3)ng/mL]明顯高于無(wú)消化道出血患者組[n=228,11.4(7.9,16.9)ng/mL,P0.05],自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者組(n=21)血漿DAO水平[21.3(17.6,42.6)ng/mL]明顯高于無(wú)自發(fā)性腹膜炎患者組[n=234,11.1(7.8,16.4)ng/mL,P0.05],肝性腦病患者組(n=18)血漿 DAO水平[19.0(16.3,27.1)ng/mL]明顯高于無(wú)肝性腦病患者組[n=237,11.3(7.8,17.0)ng/mL,P0.05]。血漿 DAO 水平與 AST、TBIL 呈明顯正相關(guān)(r=0.14,P=0.026;r=0.574,P=0.000),與 ALB 水平呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.230,P=).000)。4、135例失代償期肝硬化患者隨訪6個(gè)月,有36例因肝臟相關(guān)疾病再次入院,再入院率為26.7%。單因素Cox模型分析結(jié)果顯示,血漿DAO水平(HR=1.126,95%CI:1.068-1.188,P0.001),Child-pugh 評(píng)分(HR=3.700,95%CI:1.665-8.223,P0.05),消化道出血(HR=5.179,95%CI:2.113-12.690,P0.001),肝性腦病(HR=4.375,95%CI:1.567-12.215,P0.001),自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(HR=3.077,95%CI:1.176-8.049,P0.001)和血紅蛋白(HR=0.979,95%CI:0.963-0.995,P0.05)是影響失代償期肝硬化患者6個(gè)月內(nèi)再入院的有意義風(fēng)險(xiǎn)因素。多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析,結(jié)果顯示血漿DAO水平(HR=1.102,95%CI:1.023-1.188,P0.05)和肝性腦病(HR=5.018,95%CI:1.436-17.533,P0.05)是失代償期乙肝肝硬化患者6個(gè)月內(nèi)再入院的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。5、血漿DAO水平預(yù)測(cè)失代償期肝硬化患者6個(gè)月內(nèi)再入院的受試者工作特征曲線下面積(AUROC)為 0.769(SE 0.0457,95%CI:0.689-0.837),顯著優(yōu)于 HE[0.598(SE 0.0403,95%CI:0.511-0.682),P0.05]和 Child-Pugh 評(píng)分[0.652(SE 0.0474,95%CI:0.565-0.731),P0.05]。當(dāng)血漿 DAO=19.7ng/mL 時(shí),診斷敏感性為58.33%,特異性為84.35%。DAO19.7ng/mL患者組6個(gè)月內(nèi)再入院率明顯高于 DAO≤19.7ng/mL 患者組[(58.3%(21/36)vs.15.2%(15/99),P0.05]。Kaplan-Meier 分析提示,按照血漿 DAO≤19.7ng/mL 和19.7ng/mL 分組,兩組間的累積再入院時(shí)間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。6、肝細(xì)胞癌患者中,腫瘤大小3cm的HCC患者血漿DAO水平明顯高于≤3cm 的患者[20.0(18.3,23.1)vs.13.6(12.3,14.8)ng/mL,P0.001]。TNM分期Ⅲ/Ⅳ的HCC患者的血漿DAO 水平明顯高于Ⅰ/Ⅱ 的患者[20.0(18.5,24.0)vs.14.2(12.3,19.1)ng/mL,P0.05];血漿DAO水平與AFP水平呈明顯正相關(guān)(r=0.582,P0.001),而與患者性別、年齡、有無(wú)肝硬化、腫瘤的數(shù)量以及HBeAg 狀態(tài)、ALT、AST、TBIL、ALB、PTA 無(wú)明顯相關(guān)性。結(jié)論慢性HBV感染患者血漿DAO水平較健康對(duì)照者明顯升高,隨病情進(jìn)展,DAO水平逐漸升高,提示腸道通透性參與慢性HBV感染疾病進(jìn)程。慢性乙型肝炎患者血漿DAO水平與肝功能指標(biāo)密切相關(guān);肝硬化患者血漿DAO水平與病情嚴(yán)重程度及并發(fā)癥密切相關(guān),血漿DAO水平是失代償期肝硬化患者6個(gè)月再入院的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,可作為分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)失代償期肝硬化6個(gè)月內(nèi)再入院;肝癌患者血漿DAO水平與腫瘤的大小及TNM分期相關(guān)。第二部分:血漿二胺氧化酶(DAO)作為分子標(biāo)志物評(píng)估慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者預(yù)后的診斷價(jià)值研究研究背景慢加急性乙型肝炎衰竭(Acute-on-Chronic Hepatitis B liver Failure,ACHBLF)是指在慢性乙型肝炎病毒感染基礎(chǔ)上,在4周內(nèi)發(fā)生肝功能迅速惡化而引起的肝衰竭,主要表現(xiàn)為肝功能失代償和凝血功能障礙。ACHBLF發(fā)病急驟,病情兇險(xiǎn),死亡率高,臨床缺乏特異性治療手段,約50-90%的患者在1個(gè)月內(nèi)即可發(fā)生死亡,搶救肝衰竭患者成功的關(guān)鍵在于早期診斷和早期治療,以及精準(zhǔn)預(yù)測(cè)肝衰竭的發(fā)展和臨床預(yù)后。因此,尋找肝衰竭預(yù)后的有效、敏感和特異的分子標(biāo)志物是肝衰竭領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。終末期肝病模型(Model for End-stage Liver Diseases,MELD)是目前常用預(yù)測(cè)肝衰竭預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng),用于評(píng)估終末期肝病的病情嚴(yán)重程度。然而,MELD評(píng)分并不完全適合我國(guó)ACHBLF患者的臨床特點(diǎn),在預(yù)測(cè)ACHBLF死亡率等方面的敏感性和特異性均存在較大偏差。二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)是反映腸道屏障功能和腸壁通透性的快速敏感的生物標(biāo)志物。我們?cè)诘谝徊糠盅芯恐?發(fā)現(xiàn)血漿DAO水平與慢性HBV感染的疾病進(jìn)程相關(guān)。同時(shí),血漿DAO水平還可以作為有效的分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)失代償期肝硬化患者6個(gè)月內(nèi)的再入院情況,因此,我們推測(cè)血漿DAO可能也參與了肝衰竭的疾病進(jìn)程,并與肝衰竭疾病預(yù)后相關(guān)。在這部分內(nèi)容中,我們檢測(cè)了 ACHBLF患者血漿DAO水平,并評(píng)估了血漿DAO作為分子標(biāo)記物預(yù)測(cè)ACHBLF患者1個(gè)月死亡率的診斷價(jià)值。研究目的1、研究ACHBLF患者血漿DAO表達(dá)規(guī)律以及與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系;2、評(píng)估血漿DAO水平作為分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)ACHBLF患者1個(gè)月死亡率的診斷價(jià)值。研究方法選擇2014年1月至2016年10月期間山東大學(xué)齊魯醫(yī)院肝病科住院患者,按照入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),共納入ACHBLF患者106例,進(jìn)入前瞻性研究隊(duì)列,以肝衰竭死亡事件為隨訪終點(diǎn),隨訪時(shí)間不少于1個(gè)月。采用ELISA方法檢測(cè)患者血漿DAO水平。分類(lèi)變量比較采用卡方檢驗(yàn),連續(xù)變量比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn),兩變量間相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析方法分析。單因素Logistic回歸分析篩選ACHBLF患者1個(gè)月死亡率的風(fēng)險(xiǎn)因素,將P0.05的變量納入多因素logistic回歸分析,明確血漿DAO水平是否ACHBLF患者1個(gè)月死亡率的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。為了評(píng)估血漿DAO水平能否增加MELD積分對(duì)肝衰竭預(yù)后的診斷價(jià)值,我們利用二元Logistic回歸方程建立了血漿DAO水平和MELD積分的聯(lián)合診斷模型:變量(血漿DAO聯(lián)合MELD積分)=0.642×MELD+0.056×DAO-16.671。采用 ROC 曲線評(píng)估 DAO、MELD積分、DAO聯(lián)合MELD積分模型對(duì)ACHBLF患者1個(gè)月死亡率的診斷準(zhǔn)確性,采用Kaplan-Meier方法比較不同變量按截?cái)嘀捣纸M的累積生存時(shí)間。雙側(cè)P0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果1、共納入ACHBLF患者106例,隨訪結(jié)束時(shí)共有66例患者死亡,死亡率62.3%。死亡組患者 TBIL水平[305(262,385)vs.196(151,248)μmol/L,P0.001]、MELD 評(píng)分[27.3(24.8,32.3)vs.22.0(20.7,26.5),P0.001]、INR[2.5(2.1,3.7)vs.1.9(1.8,2.1),P0.01]明顯高于生存組患者,死亡組患者 ALB[32.3(30.0,34.7)vs.34.2(31.6,37.4)g/L,P0.05]、PTA[30(18,33)vs.38(32,39),P0.05]、AFP[56(39,88)vs.156(104,416)ng/mL,P0.001]PLT[129(100,150)vs.132(111,173)×109/L,P0.05]明顯低于生存組患者。死亡組患者的腹水(60.6%vs.17.5,P0.001)、SBP(54.5%vs.5%,P0.001)和HE(57.6%vs.12.5%,P0.001)的發(fā)生率明顯高于生存組。死亡組和生存組患者的HBV-DNA狀態(tài)、HBsAg定量、HBeAg狀態(tài)、ALT、AST、WBC、HGB、Na 和 Cr 無(wú)明顯差別(均 P0.05)。2、生存組患者組血漿DAO水平[14.0(7.1,26.5)ng/mL]明顯低于死亡組患者[58.6(32.5,121.3)ng/mL,P0.001]。3、ACHBLF 患者血漿 DAO 水平與 TBIL(r=0.507,P0.001)、INR(r=0.518,P0.001)和 MELD 積分(r=0.578,P0.001)呈明顯正相關(guān),與 PTA(r=-0.511,P0.001)、AFP(r=-0.412,P0.001)和 HGB(r=-0.231,P=0.017)呈明顯負(fù)相關(guān)。血漿DAO水平與年齡、HBsAg定量、HBeAg狀態(tài)、HBV-DNA狀態(tài)、ALT、AST、ALB、Cr、WBC和PLT無(wú)明顯相關(guān)(均P0.05)。4、單因素Logistic回歸分析提示,MELD評(píng)分(OR=1.838,P0.001)、血漿 DAO 水平(OR=1.055,P0.001)、ALB(OR=0.886,P0.05)、PLT(OR=0.985,P0.05)、腹水(OR=7.731,P0.001)、SBP(OR=22.800,P0.05)和HE(OR=9.500,P0.05)是影響ACHBLF患者1個(gè)月預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素。5、多因素logistic回歸分析提示,血漿DAO水平(OR=1.053,P0.05)、HE(OR=7.678,P0.05)、SBP(OR=15.91,P0.05)和 MELD 評(píng)分(OR=1.680,P0.05)是影響ACHBLF患者1個(gè)月預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。6、血漿DAO水平用于診斷ACHBLF患者1個(gè)月死亡率的ROC曲線下面積(AUROC)為 0.880(SE 0.0329,95%CI:0.803-0.935),MELD 積分的 AUROC為 0.843(SE 0.0391,95%CI:0.760-0.907),兩者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.43)。DAO 聯(lián)合 MELD 積分的 AUROC 為 0.916(SE 0.0256,95%CI:0.846-0.961),明顯高于MELD積分和血漿DAO(均P0.05)。7、當(dāng)選擇血漿DAO水平的最佳截?cái)嘀?5.2ng/mL 時(shí),診斷敏感性為95.45%,特異性為62.5%;當(dāng)選擇MELD積分的最佳截?cái)嘀?2.6時(shí),診斷敏感性為90.91%,特異性為67.5%;當(dāng)選擇DAO聯(lián)合MELD積分聯(lián)合診斷模型的最佳截?cái)嘀禐?.07時(shí),診斷敏感性為87.88%,特異性為80%。Kaplan-Meier方法提示,按照血漿 DAO≤15.2ng/mL 和15.2ng/mL 分組,MELD≤22.6 和22.6分組,DAO聯(lián)合MELD診斷模型≤0.07和0.07分別分組,各組間的累積生存生存時(shí)間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P0.001)。結(jié)論血漿DAO水平與ACHBLF患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān),可作為獨(dú)立的分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)ACHBLF患者1個(gè)月預(yù)后。同時(shí),血漿DAO可增加MELD積分預(yù)測(cè)ACHBLF患者1個(gè)月預(yù)后的診斷價(jià)值。第三部分:慢加急性乙型肝炎肝衰竭前期患者血漿二胺氧化酶(DAO)與腸道菌群相關(guān)性的初步探討研究背景慢加急性乙型肝炎肝衰竭(ACHBLF)進(jìn)展迅速,死亡率高,臨床救治成功的關(guān)鍵在于早期診斷和早期治療。近年來(lái)逐漸認(rèn)識(shí)到,在未發(fā)生肝衰竭的慢性HBV感染患者中提前預(yù)測(cè)具有肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者,促進(jìn)“診斷節(jié)點(diǎn)”前移,對(duì)于降低肝衰竭的發(fā)病率具有重要意義。因此,國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出了“肝衰竭前期”的概念,即在慢性HBV感染患者中,選擇具有高膽紅素血癥和凝血功能障礙但還未達(dá)到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)的階段,作為“肝衰竭前期”,給予臨床重點(diǎn)監(jiān)測(cè)和治療。根據(jù)亞太肝病學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn),慢加急性乙型肝炎肝衰竭前期(Acute-on-Chronic Hepatitis B pre-Liver Failure,pre-ACHBLF)是指慢性乙型肝炎進(jìn)展至肝衰竭過(guò)程中的前期階段,以血清總膽紅素(TBIL)≥85umol/L且凝血酶原活動(dòng)度(PTA)40%為特征。在第二部分的研究中,我們發(fā)現(xiàn)血漿二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)水平可反映ACHBLF患者的病情嚴(yán)重程度,ACHBLF患者存在腸道通透性增加。然而,我們并不清楚處于pre-ACHBLF階段的患者,是否存在血漿DAO水平的變化及腸道菌群的變化,腸道菌群的變化規(guī)律如何,以及血漿DAO 水平的表達(dá)規(guī)律和腸道菌群的關(guān)系。因此,我們通過(guò)收集pre-ACHBLF患者的血漿和糞便樣本,觀察血漿DAO的表達(dá)規(guī)律,通過(guò)高通量測(cè)序方法檢測(cè)糞便樣本腸道菌群的變化規(guī)律,闡明Pre-ACHBLF患者血漿DAO的與腸道菌群的相關(guān)性。研究目的1、研究pre-ACHBLF患者血漿DAO水平及與臨床指標(biāo)的相關(guān)性;2、研究pre-ACHBLF患者腸道菌群的改變;3、研究pre-ACHBLF患者血漿DAO水平與腸道菌群的相關(guān)性。研究方法本研究采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì),共納入pre-ACHBLF患者31例,年齡和性別匹配的健康對(duì)照26例。采用ELISA方法檢測(cè)血漿DAO水平,Spearman相關(guān)分析研究DAO水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性。采集患者和健康對(duì)照者的糞便樣本,16S rRNA測(cè)序檢測(cè)腸道菌群的分布規(guī)律,微生物多樣性分析、NMDS分析和物種組成差異分析研究腸道菌群的規(guī)律。Spearman相關(guān)分析研究血漿DAO水平與臨床指標(biāo)及差異菌群的相關(guān)性。雙側(cè)P0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果1、pre-ACHBLF患者血漿DAO水平明顯高于健康對(duì)照組[31.7(22.1,43.2)vs.1.7(1.4,2.2)ng/mL,P0.001]。pre-ACHBLF 患者血漿 DAO 水平與 TBIL水平(r=0.672,P=0.000)和AST水平(r=0.369,P=0.041)呈明顯正相關(guān),與ALB水平呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.548,P=0.001),與ALT水平、PTA水平、MELD評(píng)分、年齡、HBsAg定量、HBeAg狀態(tài)、HBV-DNA狀態(tài)、肌酐(Cr)、白細(xì)胞(WBC)和血小板(PLT)之間無(wú)顯著相關(guān)(均P0.05)。2、57例糞便標(biāo)本共獲得5,101,887條測(cè)序序列,所有序列按97%的相似性聚類(lèi),所有樣本共聚類(lèi)得到916個(gè)分類(lèi)操作單元(Operational Taxonomic Units,OTUs),其中兩組共有的OTU為501個(gè),健康對(duì)照組特有的OTU為358個(gè),pre-ACHBLF 特有的 OTU 為 57 個(gè)。3、與健康對(duì)照相比,Pre-ACHBLF患者:菌群多樣性指數(shù)包括shannon指數(shù)明顯降低(P0.01)和simpson指數(shù)顯著降低(P0.01);菌群豐度指數(shù)包括Chaol指數(shù)顯著降低(P0.01)和ACE指數(shù)顯著降低(P0.01)。4、微生物群落非度量多維尺度分析(NMDS)分析提示pre-ACHLBF組和健康對(duì)照組可以比較容易的區(qū)分開(kāi)來(lái),應(yīng)力函數(shù)值(stress)為0.161。樣品組間差異顯著性檢測(cè)(Anosim)結(jié)果提示,pre-ACHBLF組和健康對(duì)照組的組間差異大于組內(nèi)差異(R=0.3873,P=0.001)。5、在門(mén)的水平上,與健康對(duì)照組相比,pre-ACHBLF組厚壁菌門(mén)相對(duì)豐度降低(0.544 vs.0.641,P=0.035),變形菌門(mén)相對(duì)豐度增加(0.163 vs.0.069,P=0.008)。6、在屬水平上,與健康對(duì)照組相比,我們共篩選出19個(gè)豐度有差異的菌屬,其中pre-ACHBLF顯著缺失的有11種,pre-ACHBLF菌群豐度增加的屬有8種。7、血漿DAO水平與韋榮球菌(Veillonella)相對(duì)豐度呈正相關(guān)(r=0.665,P=0.000);與鏈球菌(Streptococcus)相對(duì)豐度呈正相關(guān)(r=0.436,P=0.014。結(jié)論P(yáng)re-ACHBLF患者血漿DAO水平比健康對(duì)照組明顯升高,與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Pre-ACHBLF患者存在腸道菌群結(jié)構(gòu)和豐度的改變,異常富集的韋榮球菌、鏈球菌與血漿DAO水平關(guān)系密切。
【圖文】：
圖１－１研宄對(duì)象入組流程圖逡逑
圖１－３慢性乙型肝炎患者血漿ＤＡＯ水平與臨床指標(biāo)相關(guān)性
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R512.62
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本文編號(hào)：
2672168
