發(fā)布時(shí)間：2018-01-05 16:43

  本文關(guān)鍵詞：CD28拮抗性類肽、CD137結(jié)合肽的篩選及生物活性測(cè)定　出處：《山東大學(xué)》2006年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：第一部分 CD28拮抗性類肽的篩選及其生物活性測(cè)定 目的 CD28-B7是T細(xì)胞活化最關(guān)鍵的，研究最清楚的協(xié)同刺激通路。阻斷CD28-B7通路是治療自身免疫病及防治移植排斥的重要策略之一。 目前阻斷協(xié)同刺激通路的方法主要是用特異性單克隆抗體封閉，如用抗B7的單抗(抗-CD80／86)阻斷CD28-B7通路，由于現(xiàn)有的單抗主要是鼠源性的，用于人體后可產(chǎn)生免疫反應(yīng)，引起過(guò)敏反應(yīng)和療效的降低，而人單抗制備困難，基因工程產(chǎn)品技術(shù)要求和造價(jià)高，限制了其在臨床的應(yīng)用。因此，迫切需要研發(fā)出更為廉價(jià)、有效的阻斷劑。 類肽是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新型小分子受體或酶的阻斷劑，可與受體的配體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻斷受體與天然配體的結(jié)合，起到受體抑制物的作用。類肽可根據(jù)受體或酶結(jié)合位點(diǎn)的三維空間結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)并通過(guò)組合化學(xué)的方法合成。其優(yōu)點(diǎn)是有高度的受體親和力和選擇性，在體內(nèi)代謝穩(wěn)定，制備簡(jiǎn)單，成本低。 本研究的目的是針對(duì)CD28與其配體結(jié)合的特異活性位點(diǎn)，，用組合化學(xué)的方法合成CD28拮抗性類肽；利用噬菌體展示系統(tǒng)展示具有天然結(jié)構(gòu)的CD28同源二聚體，以此建立一個(gè)簡(jiǎn)單、有效、高通量的體外篩選體系；以噬菌體展示CD28為靶標(biāo)，篩選與CD28高親和力結(jié)合的類肽藥物；在體內(nèi)外進(jìn)一步檢測(cè)CD28拮抗性類肽藥物的生物活性，為CD28拮抗性類肽藥物開發(fā)奠定基礎(chǔ)。 方法 1．CD28拮抗性類肽設(shè)計(jì)、合成 根據(jù)CD28的三維空間結(jié)構(gòu)及與B7結(jié)合關(guān)鍵基序，設(shè)計(jì)、合成CD28拮抗
[Abstract]:Screening and bioactivity determination of CD28 antagonistic peptides in part 1
objective
CD28-B7 is the most critical and most clear synergistic stimulus in T cell activation. Blocking CD28-B7 pathway is one of the most important strategies for autoimmune diseases and prevention of graft rejection.
At present, the main method of blocking the costimulatory pathway is closed with specific monoclonal antibodies, such as anti B7 monoclonal antibody (anti -CD80 / 86) blocking the CD28-B7 pathway, because existing monoclonal antibodies are mouse derived, for the human body can produce immune response, reduce allergic reaction and curative effect, and human monoclonal antibody system preparation of difficult technical requirements of genetic engineering products and high cost, which limit its clinical application. Therefore, the urgent need to develop a more inexpensive, effective blocking agent.
Is a kind of peptide inhibitor of novel small molecule receptor or enzyme developed in recent years, can be combined with the receptor ligand binding sites, blocking the receptor with its natural ligand, receptor inhibitor play role. The three-dimensional structure design according to the peptide receptor or enzyme binding sites and synthesized by combinatorial chemistry. Its advantage is high receptor affinity and selectivity in vivo metabolic stability, simple preparation and low cost.
The purpose of this study is specific to the active site of CD28 and its ligand binding, using the method of combinatorial chemistry synthesis of CD28 antagonistic peptides; displayed has a natural structure of the CD28 homodimer with two phage, in order to establish a simple, efficient, high-throughput screening system in vitro; show CD28 as a target in phage screening of peptide drugs has high affinity with CD28; further detection of CD28 antagonistic peptide drugs biological activity in vitro and in vivo, lay the foundation for the CD28 antagonistic peptide drug development.
Method
1.CD28 antagonistic peptide design, synthesis
According to the three-dimensional structure of CD28 and the key sequence of combining with B7, the design and synthesis of CD28 antagonism

【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2006
【分類號(hào)】：R392

【共引文獻(xiàn)】

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3 陳s

本文編號(hào)：1383991