離子通道是一類介導各種無機離子通過疏水性細胞脂膜的膜蛋白,它們廣泛分布在各種細胞和組織中,通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)外的離子濃度參與細胞膜電位建立并在各種生理活動中行使功能,其結(jié)構(gòu)和功能正常是維持生命過程的基礎(chǔ)。分子克隆、蛋白結(jié)構(gòu)解析和膜片鉗等科學技術(shù)的快速發(fā)展推進了離子通道生物物理學研究,同時也極大地促進了離子通道與病理生理學之間關(guān)系的研究。免疫系統(tǒng)由免疫細胞、免疫組織和它們所分泌的免疫活性物質(zhì)構(gòu)成,在維護機體穩(wěn)態(tài),保護身體不受病毒、細菌和其它入侵者的干擾中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。研究表明,離子通道在免疫細胞中大量表達并參與調(diào)節(jié)免疫反應,在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。本文綜述了目前離子通道在免疫系統(tǒng)中的主要研究進展,包括離子通道在免疫細胞中的表達及其所參與的免疫細胞活性調(diào)節(jié),離子通道介導離子流調(diào)控的淋巴細胞發(fā)育,以及離子通道在天然免疫應答和適應性免疫應答中的功能與作用機制。此外,本文還對目前相關(guān)研究中尚待回答的關(guān)鍵科學問題進行了分析與展望,以期為未來進一步探究離子通道在免疫系統(tǒng)中的功能提供參考。 

【文章來源】：生理學報. 2019,71(06)北大核心CSCD

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【部分圖文】：

多種離子通道在T細胞中大量表達

在巨噬細胞中，細胞內(nèi)鈣離子參與調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生、病原體的吞噬和吞噬體融合等多種生理過程。目前CRAC通道在巨噬細胞中的作用尚不明確，但是TRP通道在巨噬細胞中的功能已初現(xiàn)端倪[50]。研究顯示，在免疫疾病模型中，當小鼠缺失Trpm2通道基因后，它們的巨噬細胞無法被活化，并且巨噬細胞合成細胞因子IFN-γ和白介素-12(interleukin 12,IL-12)的能力嚴重下調(diào)，因此更容易被感染單核細胞增多癥李斯特菌(L.monocytogenes)[51]。此外，如圖2A所示，在右旋糖酐硫酸鈉誘導的結(jié)腸炎小鼠模型中，缺失Trpm2通道基因后，小鼠巨噬細胞中的NLRP3炎癥小體不能被活化，并且其外周單核細胞和結(jié)腸巨噬細胞分泌的細胞因子如IFN-γ、IL-12和CXCL2(chemokine C-X-C motif ligand2，在人類中為CXCL8)都大大減少，而向Trpm2通道基因缺失的小鼠外源轉(zhuǎn)入正常表達TRPM2通道的巨噬細胞可以改善這一情況[52,53]，表明TRPM2通道在巨噬細胞的免疫應答中發(fā)揮重要作用。除TRPM2通道外，2018年Bimal N.Desai研究組的研究表明，TRPM亞家族中的TRPM7通道在巨噬細胞中大量表達，并且其介導的鈣離子內(nèi)流對脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)誘導的Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)的內(nèi)吞以及巨噬細胞的活化有重要作用，作用機制模式如圖2B所示。研究表明，TRPM7通道的存在與否雖不影響LPS-TLR4信號復合物的形成，但由TRPM7通道所介導的鈣離子內(nèi)流對于LPS-TLR4-CD14信號復合物的內(nèi)吞卻是必要的；當Trpm7基因敲除或敲低后，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和IRF3的磷酸化水平均表現(xiàn)出不同程度的下降，進而降低了轉(zhuǎn)錄因子的活化水平并致使下游細胞因子Il1b、Tnfa、Rsad2、Ccl4的轉(zhuǎn)錄表達受限，最終削弱細胞的免疫應答反應[54]。此外，2010年Michael J.Caterina研究組的研究顯示TRPV亞家族中的TRPV2通道在巨噬細胞中也有表達，且在巨噬細胞的早期吞噬過程中發(fā)揮重要作用。如圖2C所示，當巨噬細胞的磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)、蛋白激酶B(又稱Akt或者Rac)和Src激酶被活化后，TRPV2通道被招募到早期內(nèi)吞體上發(fā)揮功能；而下調(diào)巨噬細胞中TRPV2通道的表達，或用TRPV2通道的抑制劑處理巨噬細胞時，巨噬細胞吞噬和內(nèi)化底物的效率明顯降低，并且被敲除Trpv2基因的小鼠對單核細胞增多癥李斯特菌的抵抗能力也大大減弱，導致其存活率也遠低于野生型小鼠[55]。此外，研究表明TRPV2通道也表達在粒細胞和單核細胞中，并調(diào)控細胞遷移、酵母聚糖和補體介導的細胞吞噬，以及LPS誘導的TNF-α和IL-6的產(chǎn)生[56,57]。嚙齒動物和人巨噬細胞中均有鉀離子通道的表達，包括電壓門控型鉀離子通道KV1.3和KV1.5、鈣離子激活的鉀離子通道KCa1.1和KCa3.1以及內(nèi)向整流鉀離子通道Kir2.1。其中KV1.3通道不僅參與調(diào)節(jié)巨噬細胞的電生理活性[58]，在巨噬細胞的分化成熟、細胞的趨化遷移以及細胞活化過程中也發(fā)揮重要作用[59]。體外實驗表明在巨噬細胞集落刺激因子刺激細胞分化成熟過程中以及LPS刺激巨噬細胞過程中，細胞中的KV1.3通道表達水平均呈上調(diào)趨勢；而敲除巨噬細胞中的KV1.3通道或者用其強效阻斷劑ShK處理細胞后，巨噬細胞的活化和遷移均受到嚴重影響[60]。此外，2018年Asrar B.Malik研究組的研究顯示巨噬細胞中表達雙孔鉀離子通道TWIK2(two-pore domain weak inwardly rectifying K+channel)，如圖2D所示，TWIK2通道和P2X7受體協(xié)同介導的巨噬細胞鉀離子外流，對NLRP3炎癥小體的活化至關(guān)重要，敲除編碼TWIK2通道的Kcnk6基因或者用TWIK2通道的抑制劑奎寧處理巨噬細胞，會抑制NLRP3炎癥小體的活化以及敗血癥誘導的肺炎癥[61]，說明TWIK2通道可能是抗炎治療的潛在靶點，具有重要的醫(yī)學研究意義。


本文編號：3452909