發(fā)布時(shí)間：2017-03-26 20:14

  本文關(guān)鍵詞：蠕蟲(chóng)復(fù)合體Ⅰ與抑制劑作用機(jī)理的分子模擬，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：蠕蟲(chóng)引起的疾病種類(lèi)繁多、傳播廣泛。蠕蟲(chóng)復(fù)合體Ⅰ是與蠕蟲(chóng)電子傳遞及能量代謝密切相關(guān)的酶復(fù)合體,是來(lái)自于NADH或FADH2的電子進(jìn)入傳遞鏈的入口,而電子傳遞過(guò)程形成的質(zhì)子泵是ATP合成的驅(qū)動(dòng)力,故而蠕蟲(chóng)復(fù)合體Ⅰ的活性被抑制會(huì)造成蠕蟲(chóng)不能正常產(chǎn)能,而導(dǎo)致其死亡,也因此復(fù)合體Ⅰ成為了潛在的抗蠕蟲(chóng)藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)。但由于復(fù)合體Ⅰ本身結(jié)構(gòu)巨大而復(fù)雜,因此對(duì)其與抑制劑的相互作用機(jī)制研究較少。極端耐熱菌(Thermus thermophiles)復(fù)合體Ⅰ是目前唯一已通過(guò)實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定三維結(jié)構(gòu)并已知相應(yīng)氨基酸序列的復(fù)合體Ⅰ。本文通過(guò)同源建模、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬等計(jì)算機(jī)模擬方法對(duì)極端耐熱菌及蠕蟲(chóng)研究模式生物——秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)((Caenorhabditis elegans)復(fù)合體Ⅰ與泛醌、深紅醌兩種底物以及Ukulactone A.Ukulactone B.Wortmannilactone F三種結(jié)構(gòu)相似的抑制劑的結(jié)合機(jī)理進(jìn)行研究,尋找其中起到關(guān)鍵作用的氨基酸殘基并闡明它們的作用類(lèi)型,或?qū)⒂兄谌湎x(chóng)病防治藥物的開(kāi)發(fā)及合理改造。具體研究?jī)?nèi)容如下：(1)利用同源建模以組成極端耐熱菌復(fù)合體Ⅰ的活性口袋的兩亞基Nqo4和Nqo6為模板構(gòu)建了秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)復(fù)合體Ⅰ由CI-49KD(？)PSST兩亞基組成的活性口袋,并對(duì)所構(gòu)建的活性口袋進(jìn)行了評(píng)價(jià),結(jié)果表明所構(gòu)建模型能量較低、氨基酸殘基的空間結(jié)構(gòu)合理、模型與自身氨基酸的匹配合理,可作為分子模擬研究的受體；(2)通過(guò)分子對(duì)接得到極端耐熱菌和秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)兩種復(fù)合體Ⅰ活性口袋分別與泛醌、深紅醌兩種底物以及Ukulactone A.Ukulactone B和Wortmannilactone F三種代表性抑制劑的初步結(jié)合構(gòu)象,同時(shí)發(fā)現(xiàn)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)復(fù)合體Ⅰ活性口袋與三種抑制劑結(jié)合時(shí),可能出現(xiàn)兩種類(lèi)型的構(gòu)象：抑制劑的氧雜二環(huán)與受體的CI-49KD亞基相互作用而吡喃環(huán)與PSST亞基相互作用,或抑制的吡喃環(huán)與CI-49KD亞基相互作用而氧雜二環(huán)與PSST亞基相互作用。結(jié)合自由能的計(jì)算結(jié)果表明這兩種結(jié)合模式均有可能是秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)復(fù)合體Ⅰ與抑制劑結(jié)合的最終模式；(3)通過(guò)對(duì)受體與配體結(jié)合所得到的復(fù)合物的結(jié)合自由能以及三維構(gòu)象分析發(fā)現(xiàn),底物較長(zhǎng)的類(lèi)異戊二烯結(jié)構(gòu)有利于其與受體上更多的氨基酸殘基相互作用,因此底物與受體的結(jié)合自由能總是強(qiáng)于抑制劑；Thr101、極端耐熱菌復(fù)合體Ⅰ的Met412——對(duì)應(yīng)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)復(fù)合體1的Met455對(duì)受體與配體的結(jié)合總有較大貢獻(xiàn)；大多數(shù)情況下配體的環(huán)狀結(jié)構(gòu)總是能與受體Nqo4/CI-49KD亞基上的1-2個(gè)氨基酸殘基形成氫鍵或產(chǎn)生共軛效應(yīng),增加了受體與配體結(jié)合的穩(wěn)定性。
【關(guān)鍵詞】：秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng) 呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ 抑制劑 作用機(jī)制 計(jì)算機(jī)模擬
【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R383
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-9
• 引言9-10
• 1 緒論10-25
• 1.1 電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ的功能10-12
• 1.2 復(fù)合體Ⅰ與底物醌類(lèi)及抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)12-14
• 1.3 復(fù)合體Ⅰ的抑制劑14-16
• 1.3.1 Nafuredin14-15
• 1.3.2 Ukulactone15-16
• 1.3.3 Wortmannilactone F16
• 1.4 計(jì)算機(jī)分子模擬技術(shù)16-24
• 1.4.1 同源建模17-20
• 1.4.2 分子對(duì)接20-21
• 1.4.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬21-24
• 1.5 本論文的選題意義及研究?jī)?nèi)容24-25
• 2 秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)復(fù)合體Ⅰ的同源建模25-30
• 2.1 引言25
• 2.2 計(jì)算方法25-26
• 2.2.1 序列比對(duì)25
• 2.2.2 秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)復(fù)合體Ⅰ活性口袋模型的建立與評(píng)價(jià)25-26
• 2.3 結(jié)果與討論26-29
• 2.3.1 目標(biāo)序列與模板序列的序列比對(duì)結(jié)果26-27
• 2.3.2 秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)復(fù)合體Ⅰ活性口袋模型的建立與評(píng)價(jià)27-29
• 2.4 本章小結(jié)29-30
• 3 復(fù)合體Ⅰ與底物和抑制劑的結(jié)合模式30-35
• 3.1 引言30
• 3.2 計(jì)算方法30-31
• 3.2.1 準(zhǔn)備配體和受體30
• 3.2.2 受體與配體的對(duì)接30-31
• 3.3 結(jié)果與討論31-34
• 3.4 本章小結(jié)34-35
• 4 復(fù)合體Ⅰ與底物和抑制劑的相互作用分析35-79
• 4.1 引言35
• 4.2 計(jì)算方法35-37
• 4.2.1 分子動(dòng)力學(xué)模擬35-36
• 4.2.2 結(jié)合自由能的計(jì)算36-37
• 4.3 結(jié)果與討論37-77
• 4.3.1 Pocket1與配體的相互作用37-53
• 4.3.2 Pocket2與配體的相互作用(一)53-67
• 4.3.3 Pocket2與配體的相互作用(二)67-77
• 4.4 本章小結(jié)77-79
• 結(jié)論79-80
• 參考文獻(xiàn)80-86
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文情況86-87
• 致謝87-88

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