【摘要】：本研究利用金黃地鼠動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)模型,采用代謝組學技術(shù)手段,探討阿司匹林丁香酚酯(Aspirin eugenol ester,AEE)對AS形成的干預作用;利用角叉菜膠大鼠血栓模型,結(jié)合蛋白質(zhì)組學技術(shù),挖掘AEE預防血栓形成的潛在作用機制,同時區(qū)別AEE、阿司匹林(Acetyl salicylic acid,ASA)和丁香酚(Eugenol,Eug)作用方式的差異。1、在金黃地鼠AS模型中,主動脈弓具有典型的AS病變,同時伴有肝臟病理損傷及生化指標紊亂。AEE不僅能夠顯著改善肝細胞的病變,調(diào)節(jié)血脂紊亂,而且可以減少泡沫細胞數(shù)量,抑制主動脈弓壁增厚,改善血管狹窄,表明AEE對AS有一定的改善效果。2、金黃地鼠血漿和尿液代謝組學分析結(jié)果表明,對照組、模型組和AEE組代謝輪廓區(qū)分明顯。AEE對血漿和尿液中的代謝差異物具有很好的調(diào)節(jié)作用,其可能主要通過干預氨基酸代謝、能量代謝、泛酸和CoA代謝、核黃素代謝和甘油磷脂代謝等發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。3、金黃地鼠肝臟和糞便代謝組學結(jié)果表明,對照組、模型組和AEE組的肝臟和糞便的代謝輪廓存在顯著差別。在肝臟和糞便中共挑選出28個差異代謝物,且AEE能夠逆轉(zhuǎn)高脂飼料對部分代謝物的影響。代謝通路分析結(jié)果表明,這些代謝物主要涉及氨基酸代謝、谷胱甘肽代謝、能量代謝和甘油磷脂代謝等,AEE可能通過對這些代謝通路的調(diào)節(jié)發(fā)揮對動脈粥樣硬化的抑制作用。4、在大鼠血栓模型中,血漿蛋白質(zhì)組學結(jié)果表明,角叉菜膠可顯著影響血凝、血小板激活等相關(guān)蛋白質(zhì)的組成和表達,誘導能量代謝障礙和系統(tǒng)性炎癥。AEE主要通過調(diào)節(jié)TCA循環(huán)相關(guān)蛋白的表達,改善能量代謝損傷來抑制血栓形成。ASA對谷氨酸脫氫酶具有顯著的下調(diào)作用,可能對能量代謝及肝細胞保護等發(fā)揮一定作用。Eug主要抑制纖維蛋白原及凝血調(diào)控相關(guān)蛋白的表達,抑制血小板和凝血因子的激活。平行反應監(jiān)測(Parallel reaction monitoring,PRM)驗證結(jié)果表明,AEE、ASA和Eug對篩選血漿蛋白均有一定的調(diào)節(jié)作用,但其調(diào)節(jié)強度存在差別。5、在大鼠血栓模型中,肝臟蛋白質(zhì)組學結(jié)果表明,角叉菜膠可能通過影響補體與凝血級聯(lián)反應、氧化應激、脂肪酸代謝、鈣離子通道調(diào)節(jié)、花生四烯酸代謝等誘導大鼠血栓形成。AEE可顯著降低補體和凝血級聯(lián)反應中相關(guān)肝臟蛋白的表達、抑制血小板激活以及調(diào)節(jié)HIF-1、MAPK等信號通路。ASA對肝臟蛋白的作用主要為影響血紅蛋白復合體相關(guān)蛋白的表達、膽固醇代謝及FoXo信號通路。Eug顯著調(diào)節(jié)肝臟中補體和凝血級聯(lián)反應和低氧應激相關(guān)蛋白的表達,同時對鈣離子通道和氨基酸代謝有一定調(diào)節(jié)作用。PRM結(jié)果進一步驗證了AEE、ASA和Eug對篩選肝臟蛋白的調(diào)節(jié)作用,同時也說明AEE、ASA和Eug對肝臟蛋白的作用方式及調(diào)節(jié)強度存在差別。
【圖文】：

角叉菜膠誘導的大鼠尾部血栓模型

6圖 1.3 iTRAQ 試劑工作流程(Keshishian et al, 2017Fig. 1.3 Workflow of the iTRAQ reagent圖 1.4 SRM 和 PRM 監(jiān)測的基本原理(張偉, 2014)Fig. 1.4 The principle of SRM and PRM.
【學位授予單位】：中國農(nóng)業(yè)科學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R543.5;R-332

【參考文獻】

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本文編號：2634313