【摘要】：心房顫動(dòng)（Atrial fibrillation，AF）是以心房快速不規(guī)則的電活動(dòng)為主要特征的一類(lèi)臨床常見(jiàn)心律失常疾病，發(fā)病率約為總?cè)巳旱?.4%-1%，并且隨年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率增加。AF會(huì)增加缺血性腦卒中和心力衰竭的患病風(fēng)險(xiǎn)，降低病人的生活質(zhì)量，增加了致死率和致殘率，加重了社會(huì)經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)。 AF是一種受遺傳與環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜疾病，除少數(shù)家族性AF屬于單基因遺傳外，大部分AF的發(fā)生有著復(fù)雜的遺傳模式。研究與AF發(fā)生和維持有關(guān)的基因?qū)斫馄浒l(fā)病機(jī)制有重要的作用。 目前研究AF的主要遺傳學(xué)方法包括家系連鎖分析、候選基因研究和全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome wide association study，GWAS）。通過(guò)這些方法已發(fā)現(xiàn)了一些與AF相關(guān)的基因和遺傳位點(diǎn)，其中已發(fā)現(xiàn)的大部分致病基因與離子通道有關(guān)，主要涉及鉀離子、鈣離子和鈉離子通道。 心臟鈉離子通道主要是由構(gòu)成孔道的α亞單位和輔助的β亞單位構(gòu)成，選擇性允許鈉離子跨膜通過(guò)，對(duì)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位形成起到重要作用。近幾年，在編碼鈉離子通道的相關(guān)基因SCN5A、SCN1B、SCN2B、SCN3B中發(fā)現(xiàn)了與AF相關(guān)的突變，因此，，我們推測(cè)SCN4B也可能參與了與AF的發(fā)生，并在中國(guó)漢族人群AF患者中進(jìn)行了相關(guān)分子遺傳學(xué)研究。 本研究首先應(yīng)用高分辨率熔解曲線(xiàn)（high resolution melt analysis，HRM）與測(cè)序相結(jié)合的方法，對(duì)480例中國(guó)漢族AF患者SCN4B的五個(gè)外顯子進(jìn)行突變篩查。結(jié)果顯示，在一例患者SCN4B第五外顯子處發(fā)現(xiàn)一個(gè)同義突變（C798T），在4例患者第一外顯子處發(fā)現(xiàn)AG雜合的一個(gè)新的罕見(jiàn)單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)（single nucleotidepolymorphism，SNP）-rs149868494（MAF＜0.005），其對(duì)應(yīng)的氨基酸由甘氨酸變?yōu)榻z氨酸。隨后，我們?cè)?44例AF患者和981例正常對(duì)照人群中對(duì)這一罕見(jiàn)SNPrs149868494基因多態(tài)性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示rs149868494的小等位A可顯著增加中國(guó)漢族人群AF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（P=0.014，OR=3.663），在顯性和加性遺傳模式下P值為0.001，OR=3.676。 本研究的結(jié)果顯示位于SCN4B的編碼區(qū)的一個(gè)罕見(jiàn)SNP rs149868494與中國(guó)漢族人群AF顯著關(guān)聯(lián)，提示SCN4B可能是參與中國(guó)漢族人群AF發(fā)生的易感基因，這為深入了解AF的發(fā)生機(jī)制提供了新的思路。
[Abstract]:Atrial fibrillation (Atrial fibrillation AF) is a common clinical arrhythmia disease characterized by rapid and irregular atrial electrical activity. The incidence rate is about 0.4-1 of the total population, and with the increase of age, the incidence of .AF increases the risk of ischemic stroke and heart failure, reduces the patient's quality of life, and increases the mortality and disability rate. AF is a complex disease affected by genetic and environmental factors. Except for a few familial AF belong to single gene inheritance, most of AF has a complex genetic pattern. The study of the genes involved in the occurrence and maintenance of AF plays an important role in understanding the pathogenesis of AF. At present, the main genetic methods of AF include pedigree linkage analysis, candidate gene analysis and genome-wide association analysis (genome wide association studyGwas). Through these methods, some genes and genetic sites related to AF have been found, and most of the pathogenic genes have been found to be related to ion channels, mainly involving potassium ions, calcium ions and sodium channels. Cardiac sodium channel is mainly composed of 偽 subunits and auxiliary 尾 subunits, which selectively allow sodium ions to cross the membrane and play an important role in the formation of action potential in cardiomyocytes. In recent years, mutations associated with AF have been found in the gene SCN5An1B, SCN2BN3B, which encodes sodium channel. Therefore, we speculate that SCN4B may also be involved in the pathogenesis of AF, and have carried out molecular genetic studies in AF patients of Han nationality in China. In this study, the mutation of five exons of SCN4B in 480 Chinese Han patients with AF was screened by high resolution fusion curve (high resolution melt analysis HRM) combined with sequencing. The results show that A synonymous mutation (C798T) was found at exon 5 of SCN4B in one patient and a new rare single nucleotide polymorphismSNPs (MAF < 0.005) of AG heterozygosity was found at exon 1 of AG in 4 patients. The corresponding amino acid of C798T was changed from glycine to serine. Subsequently, we analyzed this rare SNPrs149868494 gene polymorphism in 944 AF patients and 981 normal controls. The results showed that the small allele A of rs149868494 could significantly increase the risk of AF in Chinese Han population (P0. 014 ORA 3.663), P value was 0. 001 ORA 3.676 in dominant and additive genetic models. The results of this study suggest that a rare SNP rs149868494 located in the coding region of SCN4B is significantly associated with AF in Chinese Han population, suggesting that SCN4B may be a susceptible gene involved in the development of AF in Chinese Han population. This provides a new idea for further understanding the mechanism of AF.
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類(lèi)號(hào)】：R541.75;R394

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本文編號(hào)：2142935