發(fā)布時間：2020-12-07 05:32

　　腫瘤,特別是惡性腫瘤,是危害人類健康的重大疾病之一,其中結(jié)腸癌和乳腺癌分別是男性和女性癌癥患者發(fā)生率和死亡率較高的兩種癌癥。在臨床治療上,腫瘤異質(zhì)性一直是臨床醫(yī)生治療癌癥時面臨的一個重大問題。大量實驗表明:腫瘤的異質(zhì)性與腫瘤內(nèi)部存在多種不同的癌細胞表型及細胞表型之間存在隨機轉(zhuǎn)換的行為具有密切關(guān)系。因此,研究癌細胞不同表型之間的隨機轉(zhuǎn)換的生物學(xué)機制以及動力學(xué)行為已成為生物物理學(xué)的前沿課題之一。本文主要利用隨機非線性理論以及數(shù)值模擬技術(shù),分別針對結(jié)腸隱窩中與結(jié)腸癌產(chǎn)生密切相關(guān)的三種細胞表型的單向轉(zhuǎn)換系統(tǒng)和乳腺腫瘤中三種細胞表型的雙向轉(zhuǎn)換系統(tǒng)展開了細胞表型轉(zhuǎn)換的非線性隨機動力學(xué)機制研究,取得了以下研究成果:（1）基于結(jié)腸隱窩的連續(xù)確定性模型,引入四種反饋機制（LL,LS,SL,SS）,我們研究了噪聲對結(jié)腸隱窩中各細胞種群穩(wěn)態(tài)附近相對漲落的影響。利用Langevin理論,從理論上推導(dǎo)出系統(tǒng)在穩(wěn)態(tài)附近的Fano因子、協(xié)方差以及敏感性等理論公式;在合理的參數(shù)條件下,對不同反饋機制中三種細胞種群（干細胞、過渡細胞、完全分化細胞）隨時間的演化過程、各穩(wěn)態(tài)值隨凈增長率的變化規(guī)律及穩(wěn)態(tài)附近的相對漲落大小進... 

【文章來源】：華中師范大學(xué)湖北省 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：119 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

Tomlinson和Bodmer隔室模型示意圖[[45]a

博ｉ學(xué)位論文??＼＾＾ｐ／?ＤＯＣＴＯＲＡＬ?ＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ??（圖１．６左），其中圖中的Ｘｉ可以表示ＧＡＴＡＫ?ＯＣＴ４或Ｎａｎｏｇ，而Ｘ２表示相對應(yīng)??的其它三個基因中另一個。??根據(jù)這一簡單的唯象模型，可以寫出一個與之對應(yīng)的能夠描述該模型的動力學(xué)??ＯＤＥｓ??（１．３２）??ｄｔ?Ｓｎ＋ｘｎ２?１１１?；??＾?＝?＿３５Ｌ?＋?Ｊｉ＾１＿＿ｋｘ?＝?Ｆ?（１．３３）??ｄｔ?Ｓｎ＋ｘｎ２?Ｓｎ?＋?ｘ＾?２??其中Ｊｄ，＆表示相應(yīng)地轉(zhuǎn)錄因子乂１和又２表達量隨時間的變化量，ａｉ，?＆表示兩個??因子的自刺激強度，Ｚｎ，＆分別表示一個轉(zhuǎn)錄因子對另一個因子的抑制能力，幻，??分別表示兩因子的自身降解速率。參數(shù)Ｓ１為方程中階梯函數(shù)（希爾函數(shù)）轉(zhuǎn)換的??臨界閾值，而《是希爾系數(shù)，代表函數(shù)的變化的陡峭程度。《越大表示希爾函數(shù)變??化越陡峭。??一?：ｊ；??ｄ?ｉ??－１?－１．５??Ｘ??圖１．６簡單的兩基因互抑制調(diào)控模型（左）以及重建的Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ的表觀遺傳景觀圖（右）??［６２，６３］?〇??考慮細胞內(nèi)部噪聲的影響，上述確定性常微分方程（１．３２）和（１．３３）可以寫?

四種反饋機制都可以用來描述正常狀態(tài)的結(jié)腸隱窩內(nèi)各細胞種群的動力學(xué)行為，即??千細胞的大小始終很小且三種細胞表型在不同的初始條件下都可以達到一個固定??的動態(tài)平衡狀態(tài)（圖３．２）。這些結(jié)果表明在描述健康的結(jié)腸隱窩細胞群體動力學(xué)行??為時，四種可能的反饋機制都是有效的，無法區(qū)分哪種反饋機制更加合理。??下面我們考慮含有隨機漲落的情況，三種細胞表型的細胞數(shù)隨時間的變化可以??用以下的隨機動力學(xué)方程表示：??＾?＝?（ａｒ３－ａ〇Ｎ０－（ａ２?＋?ｋ〇Ｎ〇?）Ｎ０＋＾０Ｃｔ）?（３．９）??ａｔ?ｌ?＋?ｍ０Ｎ。??＾?＝?（Ａ－?ＡＷ?￣（Ａ?＋７＾ｒ）＾ｉ＋（？２?）Ａｒ°?＋＾＞（／）?（３．１０）??ａｔ?１?＋?ｗ＾?ｌ?＋?ｍＱＮ０??＾＋?＾＋＾?（〇?〇．?ｉｄ??ａｔ?１?＋?ｍｌＮｌ??其中６（０?Ｇ＿?＝?０，ｌ，２．）分別是三種細胞表型隨機噪聲項。這里，我們在確定性方程??（３．１）?－?（３．３）右邊直接加入一個隨機噪聲項用來表示系統(tǒng)的內(nèi)噪聲，而三個內(nèi)??噪聲在穩(wěn)態(tài)附近的統(tǒng)計性質(zhì)可以利用Ｌａｎｇｅｖｉｎ理論的兩個基本假設(shè)得到［６７］。它們??分別是：??４８??


本文編號：2902721