【摘要】：結(jié)直腸癌具有異質(zhì)性,不同亞型對(duì)于治療的反饋和預(yù)后有明顯差別,因此有必要對(duì)其進(jìn)行分型進(jìn)而對(duì)各亞型給出不同的治療策略。目前的分子分型方法主要是從表達(dá)譜數(shù)據(jù)出發(fā)進(jìn)行的生物統(tǒng)計(jì)研究。但這一方法對(duì)于數(shù)據(jù)本身和分析策略敏感,無(wú)法保證結(jié)果的普適性。其次,本文指出了由于生命過(guò)程中無(wú)處不在的隨機(jī)性,完全由數(shù)據(jù)出發(fā)的統(tǒng)計(jì)分析無(wú)法處理高噪聲的樣本。本文從表達(dá)譜產(chǎn)生機(jī)制出發(fā),構(gòu)造了一個(gè)結(jié)直腸癌核心分子-細(xì)胞相互作用調(diào)控網(wǎng)絡(luò),并且探索了它的非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)分析揭示了具有多個(gè)吸引域的勢(shì)景觀,通過(guò)對(duì)這些不同吸引域的分子特征分析,發(fā)現(xiàn)這些吸引域既表征了正常腸的特征,也刻畫(huà)了多個(gè)穩(wěn)健的腫瘤亞型。我們將模型預(yù)測(cè)結(jié)果和浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院收集的結(jié)直腸癌病例表達(dá)譜數(shù)據(jù)對(duì)比,驗(yàn)證了模型的可靠性。結(jié)合理論預(yù)測(cè)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),我們發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)理可能涉及胃腸發(fā)育路徑的信號(hào)通路以及間葉細(xì)胞系分化的相關(guān)分子如Stat5、BMP、Runx和Hox轉(zhuǎn)錄家族。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R735.34
【圖文】：

圖 1- 1 無(wú)指導(dǎo)的基因表達(dá)譜分析圖。對(duì)包括 443 個(gè)腸癌樣本和 1459 個(gè)基因的表達(dá)譜矩陣的聚類(lèi)分析進(jìn)行腸癌的分型。[26]Fig.1-1 Unsupervised gene expression analysis of the discovery set of 443 colon cancers. Heatmapof the 1,459 probe sets ordered by subtype.盡管由表達(dá)譜出發(fā)進(jìn)行分型再考察臨床意義這一方法取得了大量的進(jìn)展，“數(shù)

圖 1-2 三種典型情況下的癌癥內(nèi)源性分子-細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的勢(shì)函數(shù)。網(wǎng)絡(luò)中包括健康、癌癥以及其他穩(wěn)定狀態(tài)。這個(gè)勢(shì)函數(shù)從內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)中的非線(xiàn)性相互作用、內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)和其他層次調(diào)控的協(xié)作以及噪聲的影響中涌現(xiàn)出來(lái)。癌癥的發(fā)生可以被理解為一個(gè)從健康態(tài)到癌癥態(tài)的隨機(jī)轉(zhuǎn)換，這個(gè)轉(zhuǎn)換過(guò)程中會(huì)經(jīng)過(guò)一個(gè)過(guò)渡態(tài)，或者一組過(guò)渡態(tài)。對(duì)于網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)的擾動(dòng)，比如環(huán)境的改變，可能會(huì)導(dǎo)致勢(shì)函數(shù)形狀的改變，比如從子圖 a 到 b，健康態(tài)從穩(wěn)定狀態(tài)變成亞穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)換到癌癥狀態(tài)的概率增加。對(duì)于癌癥晚期的病人，這個(gè)勢(shì)函數(shù)可能類(lèi)似于子圖 c 中的情況，顯示出正常態(tài)已經(jīng)變成一種臨界狀態(tài)甚至不穩(wěn)定狀態(tài)[15, 29]。

圖 1- 3 內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論建模癌癥的流程圖[29]。Fig.1 3 Flow diagram for endogenous molecular-cellular modeling of cancer.從內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)的視角來(lái)看，腫瘤異質(zhì)性可以得到明確的解釋。包括正常狀態(tài)與癌癥狀態(tài)都是內(nèi)源性分子間相互作用網(wǎng)絡(luò)中自然涌現(xiàn)出的穩(wěn)態(tài)，可能有多個(gè)穩(wěn)態(tài)代表著不同生物學(xué)意義的癌癥亞型，這就是腫瘤異質(zhì)性的起因。本文第三章和

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本文編號(hào)：2800232