研究背景:心臟間質(zhì)纖維化是心肌梗死（MI）后病理性心臟重構(gòu)的特征性病變,也是MI后心力衰竭發(fā)生的關(guān)鍵機制之一。然而,MI后心臟間質(zhì)纖維化的細胞與分子機制尚未闡明,臨床上也缺乏特別有效的治療藥物與干預(yù)手段。容積敏感性外向整流型氯離子通道（VSOR Cl^-channel）亦稱為容積調(diào)節(jié)陰離子通道（VRAC）,是哺乳動物細胞膜上廣泛存在的陰離子通道,參與調(diào)節(jié)細胞體積變化、增殖與分化、細胞壞死與凋亡等多種細胞學(xué)過程。VSOR Cl^-通道與多種心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),如心肌缺血/再灌注損傷、惡性心律失常及心肌肥厚等。新近研究表明,VSOR Cl^-通道的構(gòu)成蛋白SWELL1可作為跨細胞膜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子調(diào)節(jié)細胞內(nèi)多種關(guān)鍵信號通路,在淋巴細胞發(fā)育與功能調(diào)控、神經(jīng)遞質(zhì)釋放和胰島素抵抗等病理生理過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。然而,SWELL1是否影響MI后心臟間質(zhì)纖維化?若能,其下游分子機制是什么?上述問題尚無明確回答。研究目的:（1）動態(tài)觀察MI后心肌組織與心臟成纖維細胞SWELL1表達變化;（2）明確SWELL1是否影響MI后心臟間... 

【文章來源】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)陜西省 211工程院校

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美國1970-2000年心力衰竭死亡人數(shù)與住院次數(shù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-17-圖2.MI后病理性心臟重構(gòu)示意圖。MI后心臟梗死區(qū)域形成疤痕組織。心肌細胞肥大并出現(xiàn)凋亡，心臟間質(zhì)出現(xiàn)膠原纖維沉積與纖維化，左心室瘢痕組織逐漸變厚以及延長，左心室室壁變薄，心腔結(jié)構(gòu)逐漸出現(xiàn)離心性擴大。上述結(jié)構(gòu)病變導(dǎo)致心臟功能的持續(xù)性、不可逆降低。這是充血性心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵機制[9]。二、心臟間質(zhì)纖維化是病理性心臟重構(gòu)的特征性病變。1.心臟間質(zhì)纖維化的定義。心臟間質(zhì)中膠原蛋白水平顯著增加的現(xiàn)象被稱為心臟間質(zhì)纖維化（Cardiacfibrosis或Interstitialfibrosis）。心臟間質(zhì)纖維化的最重要表現(xiàn)就是心臟成纖維細胞數(shù)目的增多和細胞外基質(zhì)膠原蛋白的大量沉積[10]。眾多心血管系統(tǒng)疾�。ㄈ鏜I、高血壓、瓣膜性心臟并心肌炎等）都會造成心臟間質(zhì)纖維化。因此，心臟間質(zhì)纖維化是多種心血管疾病發(fā)展到一定程度的共同表現(xiàn)。其中，心臟成纖維細胞是造成心臟間質(zhì)纖維化最重要的細胞類型。在缺血缺氧、壓力負荷、炎癥反應(yīng)等多種病理刺激下，心臟成纖維細胞會向肌成纖維細胞活化�；罨募〕衫w維細胞會過度增殖并大量分泌細胞外基質(zhì)（Extracellularmatrix，ECM），造成心臟間質(zhì)纖維化。心臟間質(zhì)纖維化后心臟會變硬，順應(yīng)性降低，造成心臟功能下降。臨床與基礎(chǔ)研究證實，心臟間質(zhì)纖維化與惡性心律失常、心功能障礙甚至猝死相關(guān)，是影響心血管疾病患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。在心臟中，ECM膠原纖維構(gòu)成了一個緊密的膠原纖維網(wǎng)。這些膠原纖維網(wǎng)形成了一個三維的連續(xù)網(wǎng)架結(jié)構(gòu)，負責(zé)維持完整的心臟結(jié)構(gòu)，這對于心臟發(fā)揮正常的收縮-舒張功能是必需的。I型和III型膠原蛋白是心臟間質(zhì)膠原纖

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-22-素離子）均可通過，選擇性低。⑤對多種陰離子通道阻斷劑（如DIDS、SITS和NPPB等）普遍敏感。⑥氯離子通道開放依賴于胞內(nèi)ATP。⑦通道開放對胞內(nèi)Mg2+離子濃度敏感[51]。VSORCl-通道調(diào)節(jié)多種哺乳動物細胞病理生理過程。其中，它與細胞體積及細胞凋亡的調(diào)節(jié)關(guān)系最為密切[52]。哺乳動物細胞凋亡時會出現(xiàn)體積的減小，這一現(xiàn)象被成為凋亡細胞皺縮[53-54]。在這一過程中，VSORCl-通道會開放并可檢測到相關(guān)電流。凋亡細胞皺縮過程中開放的VSORCl-通道可以被非特異性的陰離子通道阻斷劑（如DIDS、NPPB和DPC等）阻斷。這些藥物阻斷VSORCl-通道開放的同時可以顯著地抑制細胞凋亡的發(fā)生[55]。這些結(jié)果提示，VSORCl-通道是凋亡性細胞皺縮和細胞凋亡的重要調(diào)節(jié)離子通道（圖3）。VSORCl-通道與細胞增殖以及細胞周期調(diào)控也密切相關(guān)。使用VSORCl-通道抑制劑可以顯著抑制腫瘤細胞增殖，使腫瘤細胞停滯在G0/G1期，不能進入下一個分裂周期[56]。鑒于VSORCl-通道在細胞凋亡與細胞增殖等重要細胞學(xué)過程中所扮演的關(guān)鍵角色，VSORCl-通道與腫瘤及心血管疾病等多種疾病之間的聯(lián)系得到了學(xué)界的廣泛重視。圖3.VSORCl-通道調(diào)節(jié)細胞體積示意圖。當(dāng)細胞處于低滲條件時，大量水進入細胞，導(dǎo)致細胞腫脹。此時VSORCl-通道開放，將胞內(nèi)陰離子泵出細胞，降低細胞內(nèi)離子濃度的同時伴隨著水的泵出，維持細胞體積處于一定的范圍。

【參考文獻】：
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