背景與目的:乏氧是惡性腫瘤普遍存在的一個(gè)病理生理特征,乏氧可以促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移,以及對(duì)放化療等多種治療更加耐受。腫瘤內(nèi)乏氧情況的檢測(cè)一直是重要的研究熱點(diǎn)。在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,盡管開(kāi)發(fā)出的用于乏氧顯像的放射性藥物有很多,但目前用于臨床的只有¹⁸F-MISO、¹²³I-IAZA、^99mTc-HL91等少數(shù)幾種,而且受化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性等影響,它們作為乏氧顯像劑也并非十分理想。更新的、藥代動(dòng)力學(xué)更優(yōu)秀的、腫瘤/本底比值更高的放射性藥物尚需進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。近年來(lái)探測(cè)器等硬件和重建算法的改進(jìn)使核素單光子顯像可定量分析的時(shí)代也已到來(lái),在不久的將來(lái),利用SPECT/CT一體機(jī)完全可能獲得分辨率高、組織結(jié)構(gòu)清晰的腫瘤圖像,并可能指導(dǎo)放療勾劃乏氧生物靶區(qū)。锝(^99mTc)具有眾多優(yōu)點(diǎn),^99mTc標(biāo)記的乏氧放射性藥物可與PET正電子藥物優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。本課題設(shè)計(jì)合成一種新型5-硝基咪唑-天冬氨酸酰胺衍生物,研究化合物的結(jié)構(gòu)修飾和^99mTc標(biāo)記方法,進(jìn)行元素分析驗(yàn)證及物理化性質(zhì)質(zhì)控的檢測(cè),... 

【文章來(lái)源】：南昌大學(xué)江西省 211工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：121 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

乏氧條件下生物還原機(jī)制組織內(nèi)，并通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，硝基咪唑進(jìn)入細(xì)胞后，在細(xì)胞內(nèi)硝基還原酶

引言4圖2生物還原電子傳遞與SERP——電子傳遞（紅色箭頭）是通過(guò)葡萄糖的代謝消耗而產(chǎn)生的，沿細(xì)胞色素鏈下降，最終使氧氣還原為水。4/5-硝基咪唑，2-硝基咪唑和硝基酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)按其1E7和相對(duì)毒性的順序排列（黑色箭頭）模擬了這一過(guò)程。丙基羥亞胺衍生物（N2IPA、N4IPA）、亞氨基二乙酸（IDA）配體等等，這些顯像劑在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及動(dòng)物腫瘤模型實(shí)驗(yàn)中均顯示出不同程度的特異性吸收，但是它們?cè)趧?dòng)物器官上的非特異性結(jié)合如肝臟等也很高，血漿清除仍很慢，降低了腫瘤檢測(cè)的靈敏度和準(zhǔn)確度，與理想的乏氧顯像劑有不小的差距。另一方面，99mTc標(biāo)硝基咪唑類乏氧顯像劑常見(jiàn)的標(biāo)記方法主要采用間接法，即事先將一個(gè)能與99mTc牢固結(jié)合的螯合劑(稱為雙功能連接劑，簡(jiǎn)稱BFCA)分子連接至硝基咪唑上，但由于功能基團(tuán)硝基咪唑的分子量比較小，BFCA的引入有可能改變硝基咪唑的體內(nèi)分布與生物活性，進(jìn)而影響乏氧顯像的效果和結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此在功能連接基團(tuán)及標(biāo)記方法方面也有待于進(jìn)一步探索[2,5]。乏氧靶向功能基團(tuán)和BFCA的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、改造與修飾是開(kāi)發(fā)更為理想乏氧放射性藥物的重要研究?jī)?nèi)容。文獻(xiàn)報(bào)道[7-9]：電中性放射藥物在器官和腫瘤上的非特異性吸收與它的脂溶性和分子的極性直接相關(guān)，而藥物在體內(nèi)的非特異性吸收是影響腫瘤顯像靈敏度及治療效果的重要因素之一。因此，我們可以通過(guò)修飾化合物的結(jié)構(gòu)來(lái)改變藥物的脂溶性和極性。之前的乏氧顯像劑靶向功能基團(tuán)的設(shè)計(jì)主要是基于2-硝基咪唑類，其高脂溶性導(dǎo)致其在體內(nèi)清除緩慢、血液本底高。與之相比，4(5)-硝基咪唑類化合物，盡管SERP更低(-564mV,-479mV)，即在乏氧細(xì)胞內(nèi)發(fā)生還原反應(yīng)更慢，但經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)男揎椚鏑-2位修飾甲基(如甲硝唑)、引入合適的連接基團(tuán)、硝基咪唑環(huán)(還原中心)的數(shù)量以及齒合?

第1章兩種配體的合成、鑒定、99mTc標(biāo)記及質(zhì)控81.2.3實(shí)驗(yàn)方法1.2.3.1標(biāo)記前體化合物合成及質(zhì)控標(biāo)記前體（委托中科院上海藥物所合成），其合成方法及鑒定方法如下。采用高效液相色譜法進(jìn)行含量測(cè)定，條件：色譜柱HypersilC18柱（4.6×250mm，5μm）；流動(dòng)相甲醇-水（60：40）；流速0.8mL/min；柱溫為室溫；檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。（1）目標(biāo)配體I（2-甲基-5-硝基-硝基咪唑天冬酰胺）的合成（圖1-1）圖1-1：目標(biāo)配體I合成路線合成具體步驟如下：圖1-2：中間體I-1合成路線將甲硝唑（2.0g,11.7mmol），鄰苯二甲酰亞胺（2.6g,17.7mmol），三苯基膦（4.7g,18.0mmol）投入三口圓底燒瓶中，氮?dú)庵脫Q，加入新蒸金屬鈉干燥的四氫呋喃THF（20mL）。冰水浴冷卻下，向上述混濁液中滴加偶氮二甲酸二異丙酯DIAD（7.1mL,35.9mmol）的新蒸THF溶液。滴加過(guò)程中，體系逐漸變澄


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