本文關(guān)鍵詞：HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥及其臨床表型的關(guān)聯(lián)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景和目的：抑郁癥是一種常見(jiàn)的情感障礙,其核心癥狀為情緒低落、興趣缺乏以及樂(lè)趣喪失。其發(fā)病率逐年上升,預(yù)計(jì)到2020年抑郁癥的發(fā)病率將達(dá)到總?cè)丝诘?0%,成為全球第二大常見(jiàn)疾病。新近研究表明,抑郁癥是一種涉及多機(jī)制的復(fù)雜性疾病,是由遺傳、體質(zhì)、性格、環(huán)境等多因素引發(fā)。家系研究、雙生子和寄養(yǎng)子研究已證實(shí)了遺傳因素在抑郁癥發(fā)病中的重要作用,其遺傳度約為40%～70%,但是抑郁癥的遺傳模型是復(fù)雜的。隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展,著重于探索抑郁癥致病基因或易感基因的研究迅速開(kāi)展。研究表明,5-HT3受體與人體許多復(fù)雜的功能紊亂有關(guān),包括精神障礙、認(rèn)知功能障礙、藥物濫用、腸易激綜合征等。5-HT3受體的異常表達(dá)可影響5-HT、DA、Y-氨基丁酸、P物質(zhì)以及乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。HTR3A的基因位于染色體1]q23,雙生子和家系的研究也表明抑郁癥的易感基因位于染色體11q23相同的區(qū)域。因此,HTR3A被認(rèn)為是抑郁癥病因和發(fā)病機(jī)制中最為重要的候選基因之一。對(duì)HTR3A所進(jìn)行的關(guān)聯(lián)分析研究揭示,HTR3A基因的多態(tài)性與雙相情感障礙和重性抑郁障礙相關(guān)聯(lián)。但是目前在中國(guó)人群中尚未見(jiàn)到HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)聯(lián)性研究報(bào)道。抑郁癥臨床癥狀譜廣泛,具有多樣性的特點(diǎn),其中認(rèn)知功能障礙即被認(rèn)為是抑郁癥的一個(gè)基本特征。個(gè)體在臨床表型、嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能方面均有明顯差異,這些差異可能與遺傳的異質(zhì)性關(guān)系密切,也就是指不同基因決定不同癥狀或影響不同的臨床表達(dá)。但國(guó)內(nèi)外還未見(jiàn)到有關(guān)HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥臨床癥狀及認(rèn)知功能關(guān)系的相關(guān)報(bào)道。單核苷酸多態(tài)性(SNP)在人類基因組中廣泛存在,多態(tài)信息量大,易于檢測(cè)和統(tǒng)計(jì)分析,已經(jīng)成為新一代的遺傳標(biāo)記的方法。應(yīng)用SNP作為遺傳標(biāo)記來(lái)尋找復(fù)雜性疾病的遺傳危險(xiǎn)因素,發(fā)現(xiàn)與復(fù)雜性疾病相關(guān)的DNA序列上SNP位點(diǎn),是了解引起人類疾病的復(fù)雜原因的最重要途徑之一。目前,采用候選基因的單核苷酸多態(tài)性的關(guān)聯(lián)分析是一個(gè)非常有意義的分子遺傳學(xué)研究方法,這種方法最大的優(yōu)勢(shì)在于能夠檢測(cè)到疾病致病機(jī)制中十分常見(jiàn)和可能起著重要作用的弱效基因。因此,本研究選取高度同質(zhì)的中國(guó)北方漢族單相抑郁癥患者,檢測(cè)5-HT3A受體(HTR3A)基因的單核苷酸多態(tài)性分布,通過(guò)病例-對(duì)照關(guān)聯(lián)分析探索HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥發(fā)病的關(guān)聯(lián)性,研究基因型對(duì)患者抑郁及焦慮嚴(yán)重程度、臨床亞型程度和認(rèn)知功能的影響,為闡明HTR3A基因多態(tài)性在抑郁癥病因?qū)W中的作用,預(yù)測(cè)抑郁癥的遺傳易感性提供重要的參考依據(jù)。對(duì)象和方法：本研究病例組為2012年1月～2014年3月山東省精神衛(wèi)生中心門診或者住院患者,均符合DSM-IV重性抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照組為招募的健康志愿者,其性別、年齡、文化程度與病例組相匹配。所有研究對(duì)象均為中國(guó)北方漢族血統(tǒng)。入組次日抽取所有研究對(duì)象外周靜脈血。采用DNA提取試劑盒提取基因組DNA。利用飛行-時(shí)間質(zhì)譜分析(MALDI-TOF)和Sequenom MassArray平臺(tái)對(duì)HTR3A基因的10個(gè)多態(tài)位點(diǎn)(rs10789980、rs1062613、rs11604247、rs1176722, rs2276302、rs1176719、rs10160548、rs1176713, rs1182457和rs897685)進(jìn)行基因型的檢測(cè)。使用漢密頓抑郁量表(HAMD)和漢密頓焦慮量表(HAMA)評(píng)估病例組患者的臨床癥狀。選用連線測(cè)驗(yàn)、符號(hào)編碼測(cè)驗(yàn)、言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)、數(shù)字序列測(cè)驗(yàn)、空間廣度測(cè)驗(yàn)、詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、簡(jiǎn)易視覺(jué)測(cè)驗(yàn)、迷宮測(cè)驗(yàn)、Stroop色詞測(cè)驗(yàn)和情緒管理能力測(cè)驗(yàn)等十項(xiàng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)評(píng)估所有研究對(duì)象的認(rèn)知功能。采用Plink軟件,計(jì)算基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡定律,計(jì)算所有SNP位點(diǎn)的基因型頻率、等位基因頻率、比值比(OR)和95%可信區(qū)間(95%CI)。采用Haploview 4.2軟件進(jìn)行連鎖不平衡和單體型分析。采用SPSS 20.0軟件分析10個(gè)SNP位點(diǎn)與抑郁癥發(fā)病、抑郁癥患者的臨床表型以及認(rèn)知功能的相關(guān)性。結(jié)果：1. Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)對(duì)病例組240例抑郁癥患者和對(duì)照組232例健康志愿者HTR3A的10個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)分別進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)。結(jié)果顯示,無(wú)論是病例組還是對(duì)照組,這10個(gè)位點(diǎn)的P值均0.05(P=0.321-0.995),表示它們均符合H-W平衡定律,說(shuō)明本研究抽樣樣本符合遺傳學(xué)分析。2.HTR3A SNP位點(diǎn)基因多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)聯(lián)分析(1)兩組的HTR3A SNP位點(diǎn)基因型頻率和等位基因頻率比較rs1176713位點(diǎn)的基因型頻率和等位基因頻率分布在病例組和對(duì)照組中均具有顯著性差異(P0.05),rs1176719位點(diǎn)的等位基因頻率分布在病例組和對(duì)照組中具有顯著性差異(P0.05)。(2) HTR3A SNP位點(diǎn)等位基因的關(guān)聯(lián)分析rs1176719位點(diǎn)的A等位基因頻率分布在病例組和對(duì)照組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.9,P=0.015),且OR值大于1,表明rs1176719位點(diǎn)的A等位基因與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)聯(lián)性。rs1176713位點(diǎn)的C等位基因頻率分布在病例組和對(duì)照組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.788,P=0.028),且OR值大于1,說(shuō)明1176713位點(diǎn)的C等位基因與抑郁癥的發(fā)病相關(guān)。(3)不同性別病例組和對(duì)照組的各位點(diǎn)基因型頻率和等位基因頻率比較rs1176719的A等位基因與男性抑郁癥的發(fā)病有顯著關(guān)聯(lián)性(OR=1.586,95%CI: 1.023～2.459, STAT=2.061, P=0.039) 。rs1062613, rs11604247, rs1176722, rs10160548, rs897685和rs1182457等六個(gè)位點(diǎn)的基因型頻率分布在男性與女性病例組和對(duì)照組間均具有顯著性差異(P0.05)。rs10789980和rs2276302的基因型頻率分布在男性病例組和對(duì)照組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。rs1176719和rs1176713的基因型頻率分布在女性病例組和對(duì)照組間具有顯著性差異(P0.05)。(4)LD和單體型分析本研究所選擇HTR3A的10個(gè)SNP位點(diǎn)中多數(shù)SNP存在一定的連鎖不平衡。依據(jù)病例組和對(duì)照組所有樣本共有2個(gè)單體型板塊,block1和block2,其中block1的GAG(χ2=5.883, P=0.015)及AGA(χ2=3.958, P=0.047)在病例組和對(duì)照組之間的差異性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3. HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥患者臨床表型的關(guān)聯(lián)分析(1) HTR3A基因多態(tài)性與抑郁嚴(yán)重程度及HAMD各因子分的相關(guān)分析不同抑郁組之間基因型和等位基因頻率分布具有顯著性差異的位點(diǎn)為rs1062613, rs1176722, rs2276302,rs1176719和rs1182457(P=0.000-0.036),rs1176713位點(diǎn)不同抑郁組之間的基因型頻率分布具有顯著性差異(P0.05),rs11604247位點(diǎn)不同抑郁組之間的等位基因頻率分布具有顯著性差異(P0.05)。rs1062613, rsl 176722, rs1176713, rs1176719和rs10789980五個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)不同基因型的HAMD因子分和總分具有顯著性差異(P0.05)。rs10160548,rs11604247, rs2276302, rs106160548和rs1182457等其他五個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)不同基因型的HAMD總分和因子分比較無(wú)顯著性差異(P0.05)。(2) HTR3A基因多態(tài)性與焦慮嚴(yán)重程度及HAMA各因子分的相關(guān)分析rs10789980, rs11604247, rs1176713和rs10160548這四個(gè)位點(diǎn)不同焦慮程度組別的基因型頻率分布具有顯著性差異(P=0.002-0.015)；rs1176719,rs1176713和rs10160548這三個(gè)位點(diǎn)不同焦慮程度組別的等位基因頻率分布具有顯著性差異(P0.05)。rsl 176713和rs1176719這兩個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)不同基因型的HAMA因子分和總分比較具有顯著性差異(P0.05),其他位點(diǎn)不同基因型的HAMA總分及因子分無(wú)顯著性差異(P0.05)。4. HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥患者認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)分析(1)病例組和對(duì)照組認(rèn)知測(cè)驗(yàn)成績(jī)比較除連線測(cè)驗(yàn)和簡(jiǎn)易視覺(jué)測(cè)驗(yàn)外,病例組的各項(xiàng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)成績(jī)與對(duì)照組比較均具有顯著性差異(P0.05)。(2)病例組一般資料與認(rèn)知測(cè)驗(yàn)成績(jī)的相關(guān)性除情緒管理測(cè)驗(yàn)外,病例組研究對(duì)象的年齡與各項(xiàng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)成績(jī)均具有顯著相關(guān)性(P0.05),文化程度與符號(hào)編碼測(cè)驗(yàn)成績(jī)具有顯著相關(guān)性(P0.05)。而性別與各項(xiàng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)成績(jī)均不具有顯著相關(guān)性(P0.05)。(3) HTR3A SNR位點(diǎn)基因型與認(rèn)知測(cè)驗(yàn)成績(jī)的相關(guān)分析rs10789980位點(diǎn)不同基因型的連線測(cè)驗(yàn)、詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、Stroop色詞和空間廣度正序測(cè)驗(yàn)成績(jī)具有顯著性差異(P0.05)。rs10160548位點(diǎn)不同基因型的詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、簡(jiǎn)易視覺(jué)測(cè)驗(yàn)、Stroop色詞測(cè)驗(yàn)和迷宮測(cè)驗(yàn)具有顯著性差異(P0.05)。其余8個(gè)位點(diǎn)不同基因型的認(rèn)知測(cè)驗(yàn)成績(jī)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論：1. HTR3A基因的rs1176719和rs1176713位點(diǎn)多態(tài)性可能與中國(guó)漢族人群抑郁癥發(fā)病相關(guān),HTR3A基因可能是抑郁癥的易感基因。2.單體型GAG和AGA可能與中國(guó)漢族人群抑郁癥的發(fā)病相關(guān),其中AGA單體型可能是抑郁癥的危險(xiǎn)因素,而GAG單體型可能是抑郁癥發(fā)病的保護(hù)性因素。3. HTR3A的rs10789970,rs1176719和rs1176713等多個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性與抑郁癥患者的抑郁焦慮嚴(yán)重程度以及臨床表型相關(guān)。4. HTR3A的rs10789980和rs10160548位點(diǎn)多態(tài)性與抑郁癥患者的認(rèn)知功能有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：抑郁癥 HTR3A 基因多態(tài)性 臨床表型 認(rèn)知功能
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R749.4
【目錄】：

• 中文摘要6-11
• 外文摘要11-16
• 符號(hào)說(shuō)明16-17
• 第一章 前言17-22
• 第二章 HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)聯(lián)研究22-43
• 對(duì)象和方法22-33
• 結(jié)果33-43
• 第三章 HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥患者臨床表型的關(guān)聯(lián)研究43-53
• 對(duì)象和方法43-44
• 結(jié)果44-53
• 第四章 HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥患者認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)研究53-62
• 對(duì)象和方法53-55
• 結(jié)果55-62
• 第五章 討論62-68
• 第六章 結(jié)論68-69
• 參考文獻(xiàn)69-75
• 綜述75-92
• 參考文獻(xiàn)83-92
• 致謝92-93
• 攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄93-94
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況94-95
• 英文論文 195-110
• 英文論文 2110-127

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：319132