發(fā)布時間：2020-12-21 22:02

　　研究目的艾滋病是由人類免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的一種慢性傳染病,主要傳播途徑包括血液接觸,母嬰傳播和性傳播三種,因其具有致命性,且尚無徹底治愈藥物的特點,成為威脅人類健康的主要疾病之一。艾滋病未能得以根治的主要原因是有病毒儲藏庫的存在。目前的聯(lián)合抗逆轉錄病毒治療方法（cART）主要靶向艾滋病毒編碼蛋白中的三種酶活性蛋白。但15種HIV編碼蛋白中還有許多潛在的病毒機制及可能的藥物靶點仍未得到充分研究。為了清除HIV-1的病毒儲藏庫,已經(jīng)開發(fā)出各種治療策略,其中包括“HIV-1病毒儲藏庫的震和殺”（“shock and kill”）�！皊hock and kill”研究的關鍵問題之一是如何修復HIV-1感染受損的免疫系統(tǒng),恢復宿主的免疫監(jiān)控,以達到清除病毒的效果。長期以來HIV-1的Nef蛋白可以通過介導細胞表面MHC-I的下調,幫助HIV-1逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。尋找一種新型的特異性拮抗Nef下調MHC-1的抗病毒藥物具有重大的學術價值和應用價值。本研究試圖從FDA批準已經(jīng)在臨床上使用的化合物庫中希望篩選一個能夠特異性拮抗Nef蛋白的抗病毒藥物,從而恢復細胞表面的MHC-I的表達,增... 

【文章來源】：廣州醫(yī)科大學廣東省

【文章頁數(shù)】：117 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

世界衛(wèi)生組織區(qū)域艾滋病毒感染者分布圖

HIV的基因組為單鏈RNA,全長約9.7Kb,包括9個開放性讀碼框,可產生15種編碼蛋白。病毒基因組包括:兩端序列相同但不轉錄的LTR(long terminal repeat)序列;gag,pol及env三個逆轉錄病毒共有的主要結構基因;tat與rev兩個HIV特有的調節(jié)基因;vif,nef,vpr,vpu,vpx等附屬基因[4]。Nef蛋白是除了Tat蛋白之外功能最多的病毒編碼蛋白。HIV的Gag和Pol更進一步被蛋白酶水解為:基質蛋白(matrix,MA,p17)、衣殼蛋白(capsid,CA,p24)、核衣殼蛋白(nucleocapsid,NC,p7)、p6蛋白、以及蛋白酶(PR)、逆轉錄酶(RT)、整合酶(IN)這三種重要的酶活性蛋白。Env被宿主蛋白酶水解為Gp120(SU)和Gp41(TM)兩種糖蛋白(圖1.2)[5,6]。HIV病毒顆粒包含兩個相同拷貝的單鏈RNA基因組,位于一個圓錐形的衣殼內,衣殼被來源于宿主細胞原生質膜的病毒包膜包圍,包膜中含有病毒包膜蛋白。HIV-1核衣殼蛋白p7與RNA緊密結合,保護其不被核酸酶消化。這個病毒核心還包含逆轉錄酶、整合酶和蛋白酶。整個復合體被衣殼蛋白(p24)包圍。衣殼周圍有一種豆蔻酰化基質蛋白(p17)[7]。同樣包裹在病毒粒子內的還有少量的Vif、Vpr和Nef蛋白(圖1.1)。在包膜脂質雙分子層中嵌入了容易導致HIV-1突變的病毒包膜糖蛋白:外表面糖蛋白(gp120)和跨膜糖蛋白(gp41)[8]。

HIV病毒顆粒包含兩個相同拷貝的單鏈RNA基因組,位于一個圓錐形的衣殼內,衣殼被來源于宿主細胞原生質膜的病毒包膜包圍,包膜中含有病毒包膜蛋白。HIV-1核衣殼蛋白p7與RNA緊密結合,保護其不被核酸酶消化。這個病毒核心還包含逆轉錄酶、整合酶和蛋白酶。整個復合體被衣殼蛋白(p24)包圍。衣殼周圍有一種豆蔻酰化基質蛋白(p17)[7]。同樣包裹在病毒粒子內的還有少量的Vif、Vpr和Nef蛋白(圖1.1)。在包膜脂質雙分子層中嵌入了容易導致HIV-1突變的病毒包膜糖蛋白:外表面糖蛋白(gp120)和跨膜糖蛋白(gp41)[8]。與所有其他逆轉錄病毒一樣,HIV-1編碼蛋白是保守的,包括結構蛋白和酶活性蛋白,有些是慢病毒特有的,并且與免疫缺陷有關,從而間接地促進了關聯(lián)癌癥的發(fā)展。有研究表明,一些HIV-1編碼的蛋白質可能通過其他不依賴于免疫缺陷的間接機制促進癌癥[9]。


本文編號：2930582